Document Medespace - 1999
Source : Cancers : évaluation, traitement et surveillance. JM Andrieu & P Colonna Ed. ESTEM, Paris 1997.


Cancer de la thyroïde

C. Sulman et Ph. Carpentier


Introduction

C'est en 1833 que BECK a publié le premier cas de goitre cancéreux. Un siècle plus tard KOCHER codifie la chirurgie thyroïdienne.

La prise en charge des cancers thyroïdiens doit être multidisciplinaire compte-tenu des implications chirurgicale, endocrinienne, isotopique et histologique.

Nous développerons tout d'abord la classification histologique dont découle l'attitude diagnostique et thérapeutique.

I. Classification histologique

Nous allons nous intéresser uniquement aux tumeurs épithéliales malignes, les autres tumeurs de la thyroïde étant particulièrement rares. On distinguera 4 groupes histologiques principaux : les papillaires, les vésiculaires, les médullaires et les anaplasiques. Les cancers papillaires et vésiculaires sécrètent de la Thyroglobuline. Les cancers médullaires de la Thyrocalcitonine.

A- LES CARCINOMES PAPILLAIRES

Ce sont les tumeurs les plus fréquentes. Elles représentent 60 % des cancers thyroïdiens. Il s'agit d'un réseau de petites papilles recouvertes par une seule rangée de cellules cylindriques.

Ces cancers apparaissent essentiellement chez les sujets jeunes et ils sont volontiers multifocaux, non encapsulés. Leur diffusion est essentiellement lymphatique régionale sous forme de métastases ganglionnaires, cervicales et sus-claviculaires. Les métastases à distance sont relativement rares.

On classe également dans les cancers papillaires, ceux qui associent à la fois des éléments papillaires et vésiculaires même si la forme papillaire est minoritaire. Ces formes mixtes sont en fait de même pronostic que les cancers papillaires purs.

B- LES CANCERS VÉSICULAIRES

Ils sont bien différenciés ou peu différenciés (trabéculaires). Ils représentent 30 % des cancers thyroïdiens et ils sont surtout fréquents autour de la quarantaine. Dans les formes très différenciées, l'architecture de la tumeur se distingue peu du tissu thyro&# 239;dien normal. Ces tumeurs sont encapsulées, elles donnent peu de métastases locales ganglionnaires mais ont une diffusion par voie sanguine entraînant des localisations essentiellement osseuses et pulmonaires.

Dans les formes bien différenciées, le diagnostic de malignité n'est pas facile et s'appuie sur l'invasion vasculaire ou la rupture capsulaire. On classe parmi les cancers vésiculaires les tumeurs à cellules oxyphiles ou cellules de Hurthle.

C- LES CARCINOMES INDIFFÉRENCIÉS OU ANAPLASIQUES

Ce sont des tumeurs rares (moins de 5 %). Ils sont subdivisés en cancers à cellules fusiformes, à cellules géantes ou à petites cellules. Certains considèrent ces tumeurs comme étant l'évolution naturelle des cancers différenciés. Il s'agit de tumeurs d'évolution particulièrement rapide, aussi bien locale que régionale, ganglionnaire ou métastatique. Les études utilisant l'immunohistochimie ont montré que beaucoup de cancers à petites cellules correspondaient en fait à des lymphomes ou plus rarement à des cancers médullaires, peu différenciés.

D- LES CANCERS MÉDULLAIRES

Il s'agit d'une entité qui a été décrite pour la première fois en 1959. Elle a été reconnue comme correspondant à une tumeur des cellules C ou parafolliculaires issues de la crête neurale en 1966. La fréquence est de l'ordre de 5 à 7 % mais les méthodes immunohistochimiques et le dosage des marqueurs tumoraux (ACE et Thyrocalcitonine) vont sûrement augmenter le nombre de cancers médullaires détectés. La plupart de ces tumeurs contiennent de la substance amyloïde. Elles ne sont pas concernées par le métabolisme de l'iode. Il existe des formes sporadiques et des formes familiales sur lesquelles nous reviendrons. L'évolution se fait à la fois sur le plan loco-régional et métastatique à distance.

II. Épidémiologie

Le cancer de la thyroïde est plus fréquent chez la femme que chez l'homme. En effet le sex ratio est de 1/2,5. Il s'agit d'un cancer qui apparaît le plus souvent après 40 ans. On peut estimer que 4 % des cancers de la thyroïde surviennent avant 20 ans, 20 % entre 21 et 40 ans, 35 % entre 41 et 60 ans et 41 % après 60 ans.

L'incidence de ce cancer est très difficile à estimer et dépend du critère utilisé. Si l'on s'intéresse aux autopsies, on l'observe sur 6 à 20 % des pièces. Cela est très différent de l'incidence clinique qui est de 2 à 10 cas pour 100 000 habitants par an. On voit donc qu'il y a une nette différence entre les incidences autopsique et clinique, ce qui pose le problème de l'évolution naturelle de ces cancers.

III. Étiologie

Pour les cancers papillaires et vésiculaires, aucune étiologie n'est retrouvée dans plus de 95 % des cas.

La TSH favorise l'apparition des cancers de la thyroïde. Ceci est confirmé par l'observation du développement de cette tumeur chez des patients porteurs de goitre endémique par carence iodée. Il s'agit le plus souvent, dans cette situation, de cancers vésiculaires. A l'inverse, la surcharge iodée peut augmenter la fréquence des cancers papillaires.

Le facteur étiologique le moins contesté est l'irradiation de la thyroïde. En effet, l'irradiation de la région cervicale favorise l'apparition des cancers thyroïdiens. La latence est variable, elle est en moyenne de 15 à 20 ans mais parfois les cancers peuvent apparaître de façon plus précoce. C'est le cas des cancers de la thyroïde survenus en Ukraine et Biélorussie après l'accident de Tchernobyl. La probabilité d'apparition de ces cancers dépend de la dose d'irradiation. Les doses modérées augmentent le risque. Par contre, à dose élevée l'irradiation entraîne une destruction thyroïdienne, ceci est confirmé par l'absence de dégénérescence des goitres hyperthyroïdiens traités par l'iode radioactif. Les cancers radio-induits sont en général différenciés et de type papillaire. Il faut noter une plus grande sensibilité de la thyroïde à l'irradiation chez l'enfant.

Les autres facteurs étiologiques sont plus rares. Il faut citer la thyroïdite d'Hashimoto qui semble être un facteur favorisant l'apparition des lymphomes thyroïdiens. Enfin, 20 % des cancers médullaires de la thyroïde sont d'origine familiale. Ils se transmettent sous la forme autosomique dominante et rentrent le plus souvent dans le cadre des néoplasies endocriniennes multiples (NEM) de type 2A associant au cancer un phéochromocytome et ou une hyperparathyroïdie et de type 2B plus polymorphe. On peut, en effet, observer soit un pseudo-syndrome de Hirschsprung lié à une hyperplasie non fonctionnelle des plexus nerveux coliques, soit un syndrome de Gorlin avec un phéochromocytome, un dysmorphisme de type marfanoïde avec anomalies du squelette, atteinte neuro-musculaire et anomalies des fibres nerveuses. Le gêne de ces formes familiales a été localisé et se trouve dans la région centromérique du chromosome 10.

IV. Clinique

La forme clinique la plus fréquente du cancer de la thyroïde est le nodule thyroïdien isolé. Il s'agit d'une tuméfaction cervicale, antérieure, médiane ou paramédiane dont l'ascension à la déglutition affirme l'appartenance à la glande thyroïde. La consistance de ce nodule est variable et apporte peu d'arguments en faveur de la malignité. Le nodule est en général ferme, parfois dur. Il conviendra d'apprécier sa mobilité par rapport aux plans superficiel et profond et sa taille. Il faudra vérifier son caractère unique. Rarement à ce stade, il s'y associe une symptomatologie fonctionnelle à type de dysphonie par paralysie récurrentielle. La dysphagie et la dyspnée sont encore plus rares.

On réalisera un examen soigneux des aires ganglionnaires cervicales, spinales, jugulo-carotidiennes et sus-claviculaires à la recherche d'adénopathies dont la présence évoquera la malignité.

Le caractère évolutif du nodule sera apprécié sur sa modification de taille et de consistance, ce qui est un argument en faveur de la malignité.

Il est plus rare que le cancer thyroïdien se présente d'emblée sous la forme d'un goitre. Dans ce cas, il s'agit d'un goitre relativement volumineux, de consistance dure et pierreuse, fixé, peu mobile par rapport aux plans superficiel et profond. Il peut s'accompagner de signes compressifs avec dysphonie et dyspnée.

Parfois, c'est la découverte d'une adénopathie cervicale isolée qui fait évoquer le diagnostic de cancer. Cette situation n'est pas exceptionnelle. La palpation de la loge thyroïdienne peut mettre en évidence un nodule passé inaperçu mais plus souvent le diagnostic ne sera confirmé que par l'examen anatomopathologique de l'adénopathie.

Enfin, des métastases isolées peuvent faire découvrir un cancer de la thyroïde. Il peut s'agir de métastases pulmonaires qui peuvent se présenter sous forme macronodulaire mais également sous forme microréticulonodulaire. Il peut s'agir de métastases pulmonaires qui se présentent sous forme macronodulaire ou sous forme microréticulonodulaire. Il est donc indispensable, devant la découverte d'une métastase pulmonaire ou osseuse d'examiner la région cervicale afin de rechercher un nodule thyroïdien. Il faut également penser d'emblée à la thyroïde, de façon à réaliser, si nécessaire, une scintigraphie avant tout autre examen comportant l'injection de produit de contraste qui entraînerait une saturation iodée et donc une scintigraphie blanche et ininterprétable. Plus rarement, la maladie est découverte devant des signes neurologiques qui permettront de mettre en évidence une métastase cérébrale.

V. Paraclinique

L'examen le plus classique pratiqué à la recherche d'un cancer thyroïdien est la scintigraphie. Celle-ci peut être réalisée au Technetium 99m ou à l'Iode 123. Elle devra toujours être confrontée à la palpation clinique pour connaître le caractère plus ou moins fixant du nodule palpable Si le nodule est hyperfixant avec extinction on non du reste du parenchyme thyroïdien, la probabilité de cancer est très faible. Par contre, si le nodule est froid ou isofixant, il devra être considéré comme suspect jusqu'à preuve du contraire. La sensibilité de la scintigraphie est de 76 %, sa spécificité de 29 %. Certains préconisent la réalisation d'une scintigraphie thyroïdienne au Thallium 201. La fixation au niveau du nodule augmenterait la probabilité de cancer.

L'échographie est peu contributive. Elle permet d'affirmer le caractère liquidien d'un nodule, ce qui, dans la plupart des cas, permettra d'éliminer le cancer. L'échogénicité du nodule a peu de valeur d'orientation. Il semble cependant que les nodules hypoéchogènes soient plus souvent cancéreux que les nodules hyperéchogènes

L'examen paraclinique le plus important en présence d'un nodule thyroïdien est la ponction cytologique réalisée à l'aiguille fine par un cytologiste expérimenté. Elle permettra parfois d'apporter un argument décisif en faveur d'un épithélioma papillaire, s'il existe des inclusions nucléaires. Par contre, le diagnostic de cancer vésiculaire est plus difficile. Il semble que l'immunomarquage à la thyropéroxydase soit un élément important dans la mesure où les cancers vésiculaires de la thyroïde ont un immunomarquage à la thyropéroxydase négatif alors que les adénomes ont un immunomarquage positif. En ce qui concerne les carcinomes anaplasiques la seule difficulté est, dans certains cas, de les différencier des lymphomes malins. Les marqueurs immunocytochimiques permettent d'éviter la confusion. Les carcinomes médullaires seront identifiés par l'aspect particulier de leurs grandes cellules au noyau excentré, au cytoplasme ponctué de granulations rares. Des nappes de substance amyloïde sont souvent présentes. Dans les cas douteux, le marquage par un anticorps anticalcitonine confirme le diagnostic. Il n'en demeure pas moins que la cytologie est l'examen le plus performant. Sa sensibilité est de 92 %, sa spécificité de 74 %.

Six pour cent environ des nodules thyroïdiens isolés sont des cancers. A priori, compte-tenu du risque chirurgical très faible et des séquelles opératoires mineures, la chirurgie est le plus souvent indiquée. La conduite à tenir devant un nodule isolé sera donc de rechercher des arguments pour ne pas opérer. Pour cela, on pourra doser la TSH. Une valeur basse de la TSH permettra d'évoquer un nodule chaud qui sera confirmé par la scintigraphie thyroïdienne. Dans le cas contraire, le nodule doit être considéré comme suspect. L'échographie peut alors être réalisée. Elle permettra de préciser le caractère hypo, iso ou hyperéchogène du nodule mais c'est surtout la ponction cytologique qui apportera une orientation soit en affaissant un kyste ou un hématocèle, soit en révélant des cellules suspectes qui conduiront, bien sûr à l'intervention. On admet généralement qu'il faut opérer avec examen histologique extemporané pour affirmer ou infirmer la malignité, les nodules de plus de 3 cm, ou d'évolution rapide, ou hypofixants à la scintigraphie, ou cytologiquement suspects, ou lorsqu'il existe des antécédents d'irradiation. L'attitude peut être la surveillance devant un petit nodule non évolutif, cytologiquement négatif. Le traitement hormonal freinateur n'a pas de valeur diagnostic.

VI. Traitement

A- MOYENS THÉRAPEUTIQUES

Le traitement des cancers de la thyroïde fait appel à la chirurgie, la radiothérapie métabolique ou externe, l'hormonothérapie et parfois la chimiothérapie.

a) La chirurgie

L'étendue de la chirurgie du cancer de la thyroïde est très controversée pour les tumeurs limitées de type papillaire. Nous y reviendrons lors des indications thérapeutiques.

La chirurgie minima comporte une lobectomie avec isthmectomie. Dans le cas contraire, on réalisera une thyroïdectomie totale. Il est possible de pratiquer une autotransplantation des parathyroïdes en cas de dévascularisation. Sur le plan ganglionnaire, le minimum comporte des prélèvements des ganglions récurrentiels et sus-claviculaires internes homolatéraux et peut aller jusqu'au curage ganglionnaire récurrentiel et cervical conservateur de principe ou de nécessité. Réalisée par un chirurgien expérimenté, la thyroïdectomie entraîne rarement des complications : il s'agit de l'hypoparathyroïdie ou de la paralysie récurrentielle.

b) La radiothérapie externe

La radiothérapie haute énergie par voie externe est rarement utilisée. Elle consiste à administrer, en regard de la tumeur résiduelle ou du lit tumoral et des aires ganglionnaires adjacentes une dose de l'ordre de 55 à 60 Grays en 6 à 7 semaines.

c) L'iode radioactif

L'iode 131 capté préférentiellement par la thyroïde et les métastases des cancers différenciés détruit sélectivement les cellules thyroïdiennes par son rayonnement ß (électrons) dont le trajet dans les tissus est très court, ce qui permet une irradiation des lésions sans atteinte de tissus avoisinants.

Le traitement par l'iode radioactif comporte plusieurs phases. Après thyroïdectomie totale, dans un premier temps on recherchera l'existence de tissus fonctionnels résiduels dans la région cervicale : il s'agit soit de tissus habituellement non fonctionnels et qui, sous l'effet de la thyroïdectomie deviennent capables de fixer l'iode, en regard de la région cervicale moyenne au niveau des résidus embryonnaires, soit encore des tissus fonctionnels résiduels, à la partie postérieure des lobes thyroïdiens.

S'il persiste du tissu fonctionnel résiduel, une dose de 1,11 à 3,7 GBq (30 à 100 mCi) d'iode 131 est administrée afin de le stériliser en totalité. Lorsqu'il n'existe plus de tissu fonctionnel thyroïdien, la recherche de métastases fixantes peut se faire par une scintigraphie corps entier, 4 jours après administration de 185 MBq d'iode 131 (5 mCi). Cette scintigraphie est pratiquée après arrêt du traitement hormonal, de façon à pouvoir mettre en évidence plus facilement les foyers secondaires, qui peuvent être ainsi activés par l'augmentation du taux de TSH plasmatique. Si des métastases fixant l'iode sont mises en évidence, on administre au patient une dose massive d'iode (3,7 GBq, soit 100 mCi). On peut obtenir ainsi une stérilisation complète et définitive de certaines métastases ganglionnaires, osseuses ou pulmonaires. 40 % environ des métastases des cancers thyroïdiens fixent l'iode et peuvent donc être traités par cette méthode.

La pratique des scintigraphies à l'iode 131 n'est pas sans inconvénient pour le patient : arrêt prolongé du traitement hormonal et irradiation non négligeable. Aussi, lorsque la stérilisation isotopique a été pratiquée et que le contrôle ne montre plus de fixation d'iode 131, la surveillance se fera par le dosage de la Thyroglobuline dont le taux doit rester très bas. La scintigraphie, après administration d'iode 131, n'est réalisée qu'en cas d'élévation du taux de Thyroglobuline ou lorsqu'il existe des signes cliniques d'appel.

d) Traitement hormonal

Après thyroïdectomie totale et stérilisation de la thyroïde par l'iode 131, il est nécessaire de mettre en oeuvre une hormonothérapie qui permettra, d'une part, d'assurer un équilibre thyroïdien satisfaisant sur le plan fonctionnel et, d'autre part, d'inhiber la sécrétion de la TSH qui pourrait favoriser l'apparition de localisations secondaires. L'hormone qui donne la meilleure freination est la Thyroxine. C'est elle qui est administrée lorsqu'il n'est plus prévu de réaliser de scintigraphie corps entier à l'iode 131. Dans le cas contraire, on préférera un traitement par la Triidothyronine. L'équilibre hormonal doit être vérifié sous traitement substitutif et freinateur par le dosage des hormones thyroïdiennes et surtout de la TSH. Il est souhaitable que le taux de TSH soit effondré (TSH indétectable).

e) Chimiothérapie

La chimiothérapie est peu efficace (réponse partielle dans 10 à 20 % des cas). L'effet est souvent de courte durée. Le produit le plus utilisé est la Doxorubicine, à la posologie de 60 mg/m2 de surface corporelle toutes les 3 semaines. On y associe parfois les sels de platines (Cisplatine ou Carboplatine) également toutes les 3 semaines. Des traitements associant radiothérapie et chimiothérapie pour les formes localisées avancées inopérables ont été proposés. Les indications éventuelles de la chimiothérapie sont les métastases rapidement évolutives des cancers différenciés, les cancers médullaires symptomatiques métastatiques et les cancers anaplasiques évolués.

B- INDICATIONS

Le traitement le plus discuté est celui du carcinome papillaire unilatéral du sujet jeune (avant 45 ans) sans métastase à distance. Deux attitudes sont proposées : soit la lobectomie-isthmectomie, soit la thyroïdectomie totale.

En faveur de la thyroïdectomie totale deux arguments sont avancés : d'une part, le caractère volontiers multifocal du cancer papillaire et la fréquence des atteintes histologiques contro-latérales (mais celles-ci restent en général quiescentes comme l'atteste la rareté des récidives locales), d'autre part, la possibilité d'une surveillance aisée par le dosage de la thyroglobuline et d'un traitement des métastases par l'iode radioactif.

A l'inverse la lobo-isthmectomie évite les complications rares d'hypoparathyroïdie et de paralysie récurrentielle bilatérale.

La thyroïdectomie totale sera systématique, lorsqu'il existe des antécédents de radiothérapie cervicale ou un envahissement de l'isthme mis en évidence lors de l'examen extemporané.

Pour les cancers différenciés (papillaires et vésiculaires), en dehors du cas précédent, l'attitude générale est celle d'une thyroïdectomie totale avec transplantation des parathyroïdes en cas de dévascularisation. Sur le plan ganglionnaire, des prélèvements systématiques des ganglions récurrentiels et sus-claviculaires internes sont réalisés avec extension du curage ganglionnaire, si l'examen anatomopathologique extemporané montre un envahissement. Lorsqu'il existe un envahissement des tissus périthyroïdiens, la chirurgie sera réalisée à chaque fois que cela sera possible et s'il reste du tissu thyroïdien en place, une radiothérapie externe est proposée. Lorsque le cancer thyroïdien est révélée par une adénopathie cervicale, il n'y a pas de modification de l'attitude thérapeutique.

Pour les cancers médullaires, les curages récurrentiels jugulocarotidiens et sus-claviculaires bilatéraux sont réalisés de façon systématiques avec un curage médiastinal à la demande. Un traitement hormonal substitutif sera mis en oeuvre mais aucun traitement par l'iode 131 et la surveillance se fera par le dosage de la Thyrocalcitonine et de l'Antigène Carcino-Embryonnaire.

Les cancers anaplasiques de la thyroïde sont traités chirurgicalement à chaque fois que cela est possible. Dans les formes inopérables, après biopsie chirurgicale, une radiothérapie et une chimiothérapie pourront être mises en oeuvre.

Enfin, pour les métastases à distance d'un cancer papillaire ou vésiculaire, il est nécessaire de réaliser une thyroïdectomie de principe afin d'espérer les fonctionnaliser et les rendre accessibles au traitement par l'iode 131. Ce traitement peut éventuellement être associé à d'autres méthodes notamment à la radiothérapie externe et à la chirurgie.

Les récidives locales seront, si possible, traitées chirurgicalement en association à l'iode radioactif et à l'hormonothérapie. Lorsque la chirurgie n'est pas possible, une radiothérapie externe sera pratiquée.

VII. Surveillance

Pour les cancers vésiculaires et papillaires, après thyroïdectomie totale et stérilisation par l'iode 131 des résidus thyroïdiens, la surveillance est essentiellement clinique et biologique. Elle sera assurée par un examen clinique de la région cervicale, un dosage des hormones thyroïdiennes et de la TSH qui doit être indosable et un dosage de la Thyroglobuline qui doit être effondrée.

Cette surveillance sera réalisée tous les 6 mois pendant 2 ans puis tous les ans à vie, étant donné l'évolution très lente des épithéliomas thyroïdiens et les récidives tardives possibles.

Si la Thyroglobuline s'élève au cours de la surveillance, il faut réaliser une scintigraphie corps entier à l'iode 131 après arrêt du traitement hormonal, afin de rechercher des localisations secondaires fixant l'iode radioactif. Celles-ci seront traitées par une dose thérapeutique d'iode. En cas de thyroïdectomie partielle, la surveillance clinique et hormonale est identique mais l'élévation du taux de Thyroglobuline est moins sensible et la scintigraphie à l'iode n'est pas utilisable.

En ce qui concerne les cancers médullaires de la thyroïde, l'existence de formes familiales, (environ 20 % des cas) nécessite la réalisation systématique d'une enquête familiale avec dosages, chez les collatéraux et les descendants, de la Calcitonine de base et sous Pentagastrine. Quant au patient lui-même, il sera surveillé par un examen clinique régulier et par des dosages de l'Antigène Carcino-Embyronnaire et de la Calcitonine.

VIII. Pronostic du cancer de la thyroïde

L'âge influence le pronostic. La mortalité liée au cancer augmente avec l'âge de survenue.

Le sexe sans que cela soit certain peut influer sur le pronostic. Il semble, en effet, que le cancer soit d'évolution plus favorable chez la femme que chez l'homme.

L'extension locale et régionale a, bien sûr, une valeur pronostique et ceci d'autant que le cancer est peu différencié.

En présence de métastases, leur propriété de fixer l'iode 131 améliore nettement le pronostic.

Chez l'enfant, les tumeurs sont souvent très étendues avec envahissement ganglionnaire et métastases pulmonaires. Il s'agit en général de cancers différenciés. Malgré l'extension des lésions, le pronostic est relativement favorable.

Récemment, le contenu en ADN de la tumeur a été considéré comme un facteur pronostic, la diploïdie étant de bon pronostic alors que l'aneuploïdie ou la multiploïdie sont de mauvais pronostic.

Mais, le facteur essentiel est le type anatomopathologique. Les cancers papillaires ont une survie de 92 % à 20 ans, les cancers vésiculaires de 70 % à 20 ans, les cancers médullaires de 60 % à 10 ans et les cancers indifférenciés ou anaplasiques ont une survie nulle à 3 ans.

Conclusion

Le cancer de la thyroïde a globalement un bon pronostic. Ces dernières années, la généralisation des méthodes de marquage immuno-histochimique a permis une meilleure caractérisation de ces tumeurs et une prise en charge plus adaptée des patients.

L'iode 131 reste, chaque fois que cela est possible, le traitement de choix des métastases. Les récidives et métastases très tardives nécessitent une surveillance à vie.

Références

1- Thyroïde Cancer its Epidemiology Clinical Features and treatment, ed. by Georg Riccabona. Springer-Verlag 1987.

2- Thyroïd Disease - Endocrinology, Surgery, Nuclear Medicine and Radiotherapie, ed. by Stephen Falk. Raven Press 1990.

3- The Thyroïd - A fundamental and Clinical Text, ed. by Sidney C. Werner and Sidney H. Ingbar. Harper & Row 1978.

4- La Thyroïde - De la physiologie cellulaire aux dysfonctions - Des Concepts à la Pratique Clinique. J.Leclère, J. Orgiazzi, B. Rousseet, J.L. Schlienger, J.L. Wemeau. Expansion Scientifique Française 1992.