Document Medespace - 1999
Source : Cancers : évaluation, traitement et surveillance. JM Andrieu & P Colonna Ed. ESTEM, Paris 1997.


Cancer du sein

J.M. Ferrero et M. Namer


I. Épidémiologie du cancer du sein

Le cancer du sein est un problème majeur de santé publique. Il constitue, en France et dans les pays occidentaux, l'affection tumorale la plus fréquente de la femme.

Parkin a estimé qu'en 1980 le cancer du sein représentait 18 % des cancers de la femme dans le monde. La même année, il était le cancer féminin le plus fréquent, suivi par le cancer du col de l'utérus, du colon et rectum, de l'estomac puis des poumons à égalité avec le cancer du corps utérin.

A- ÉPIDÉMIOLOGIE DESCRIPTIVE

Entre 1978 et 1982, en Europe, il y eut 135 000 nouveaux cas de cancers du sein découverts chaque année, représentant 24 % de tous les cancers féminins. Le taux d'incidence standardisé sur l'âge en Europe est de 50,3 pour la France et de 56,8 pour l'Europe.

A l'intérieur de l'Europe et pour la période 1978-1982, le taux d'incidence a varié entre 39 pour 100 000 en Espagne et 76 pour 100 000 au Royaume-Uni. Dans le monde, la variation est encore plus importante. Les taux les plus bas se retrouvent en Asie avec 22 pour 100 000 habitants au Japon, et les plus élevés sont aux États-Unis avec des taux qui varient entre 87 et 90 pour 100 000 suivant les régions.

Tableau 1 - Taux d'incidence annuelle brut suivant l'âge*

Age (ans)

0-44

45-64

> 65

Total

France

14.8

138.4

210.4

73.8

Europe

19.3

156.5

224.5

83.1

*pour 100 000 habitants

Moller Jensen O et al : Eur J Cancer 1990 ; 26 : 1215.

L'incidence du cancer du sein augmente régulièrement avec l'âge bien que dans les pays occidentaux, cette croissance soit moins importante après 50 ans qu'avant (tableau 1). L'incidence des cancers du sein augmente en moyenne de 1,5 % par an dans le monde. Cette augmentation est variable d'un pays à l'autre mais aussi, parfois, dans un même pays : ainsi aux États-Unis, l'augmentation est plus importante chez les femmes de race noire que chez celles de race blanche.

Durant les années 80, l'augmentation de l'incidence s'est portée surtout sur les petites lésions : les tumeurs inférieures à 1 cm de diamètre sont passées de 9 à 36 pour 100 000 de 1982 à 1988 et les tumeurs qui font entre 1,0 et 1,9 cm sont passées, durant la même période, de 40 à 84 pour 100 000 habitants. En même temps, les tumeurs de 2,0 à 2,9 cm avaient une incidence annuelle stable et celles qui mesuraient plus de 3 cm diminuaient de 33 à 24 pour 100 000 personnes.

Sur le plan de la mortalité, C. HILL a publié dans les éditions de l'INSERM qu'il y avait eu chez les femmes en 1990, 10 173 décès dus au cancer du sein. Ce chiffre représente 19 % des décès par cancer de la femme et se place donc comme la cause la plus fréquente des décès féminins par cancer.

B- ÉPIDÉMIOLOGIE ANALYTIQUE

En dépit de la multitude des enquêtes entreprises pour tenter de découvrir des facteurs de risque susceptibles de jouer un rôle dans la genèse de cette pathologie, nous verrons que de nombreux points restent à éclaircir.

a) Facteurs hormonaux

Il est actuellement bien établi que l'âge des premières règles, de la ménopause, la parité et l'âge à la première grossesse ont une influence sur l'apparition d'un cancer du sein. Les femmes ayant une vie génitale supérieure à 30 ans présentent des facteurs de risque plus importants que lorsque celle-ci est inférieure à 30 ans. Parmi les femmes ayant eu une ménopause naturelle, le risque encouru par celles ayant été ménopausées après 55 ans est le double de celui encouru par les femmes ménopausées avant 44 ans. Le nombre de grossesses est important mais le facteur majeur est l'âge à la première grossesse. Ainsi une femme ayant mené une grossesse à terme avant 19 ans voit son risque diminuer de 50 % par rapport à une nullipare. Ces observations ont conduit au développement de plusieurs hypothèses étiopathogéniques regroupées sous le terme de "hypothèse de la fenêtre oestrogénique". Cependant, pour l'instant, le rôle de ces modifications hormonales et, en particulier, oestrogéniques reste mystérieux. En particulier, on ignore encore si celles-ci ont un rôle étiologique propre au cancer du sein ou simplement une action promotrice.

En ce qui concerne la contraception orale, une méta-analyse publiée en 1990 a porté sur 28 études cas-témoins. Les conclusions montraient qu'il n'existait aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes utilisatrices de contraception orale qu'elle qu'en soit la durée. Toutefois, ce risque est apparu légèrement mais significativement augmenté (risque relatif : 1,72) chez les femmes qui avaient utilisé la contraception orale pendant au moins quatre ans avant la première grossesse à terme.

b) Facteurs familiaux et génétiques

Il est maintenant couramment admis qu'un antécédent de cancer du sein dans une famille augmente le risque de chaque apparenté de développer un cancer du sein au cours de sa vie.

La fréquence des formes familiales de cancer du sein, leur apparition chez des patientes jeunes, les formes plurifocales ou bilatérales conduisent à évoquer le caractère héréditaire de ce cancer. Certains auteurs pensent que les concentrations familiales de cancer du sein sont la conséquence d'une susceptibilité génétique à la maladie. Récemment ont été identifiés deux gènes liés aux cancers du sein familiaux : BRCA1 (pour BReast CAncer 1) sur le chromosome 17 (pour les familles où l'on observe des cancers du sein et des cancers de l'ovaire) et BRCA2 sur le chromosome 13 (pour les familles où l'on observe des cancers du sein dans les deux sexes) ; de plus, les femmes ayant une hétérozygotie pour le gène de l'ataxie-télangiectasie (ATM) seraient particulièrement prédisposées au cancer du sein. La connaissance de ces anomalies génétiques pourrait permettre, dans l'avenir, un diagnostic précoce des tumeurs chez les patientes qui en seraient porteuses.

Une forme particulière de cancer du sein est connue pour être associée à la perte ou la mutation du gène suppresseur de tumeur p53 sur le chromosome 17. Cette anomalie génétique caractérise le syndrome de Li-Fraumeni dans lequel six types différents de cancers dont le cancer du sein peuvent affecter certaines familles. Cependant, il ne faut pas considérer les formes familiales de cancer du sein comme de plus mauvais pronostic que les cas isolés.

c) Alimentation

Une alimentation riche en graisses favoriserait l'apparition d'un cancer du sein. Des études de laboratoire ont montré que des rats ayant un régime riche en graisses avaient une incidence plus forte de tumeurs mammaires. Les études cas-contrôle effectuées sur ce sujet ont montré des résultats contradictoires. Certaines ont montré une augmentation de l'incidence des cancers du sein chez les femmes ayant un régime riche en graisses et d'autres aucune différence.

La consommation d'alcool est une des plus fortes associations montrées avec le cancer du sein. Une méta-analyse de 4 études de cohortes a montré une forte corrélation entre le risque de cancer du sein et la consommation quotidienne d'alcool.

d) Mastopathies bénignes

Un grand nombre d'études ont montré que les femmes ayant eu une ou plusieurs biopsies du sein pour mastopathie sont plus à risque de développer un cancer. Trois mille biopsies du sein ont été analysées en fonction de l'histologie. En tant que groupe comparé à un échantillon de la population générale, le risque de développer un cancer du sein est augmenté. Cependant, lorsque l'on analyse les résultats en fonction du caractère prolifératif ou non, seul le groupe présentant des lésions prolifératives présente un risque augmenté.

En conclusion, de nombreux facteurs de risque ont été mis en évidence dans cette pathologie mais beaucoup de points d'interrogation demeurent que des enquêtes de cohortes actuelles tant européennes qu'américaines devraient permettre de lever. Une étude effectuée par l'American Cancer Society, par l'intermédiaire d'un questionnaire, a montré que seulement 21 % des cancers du sein diagnostiqués entre 30 et 54 ans et 29 % de ceux diagnostiqués entre 55 et 84 ans pourraient être attribués à un ou plusieurs facteurs de risque.

II. Anatomopathologie

La classification des cancers du sein repose sur une étude du type histologique de ces cancers.

L'O.M.S. a proposé en 1981 une classification des tumeurs malignes du sein qui a été adoptée par la plupart des équipes dans le monde. Le pathologiste a à sa disposition plusieurs types de prélèvement. Il peut s'agir d'une biopsie par "trucut" effectuée, en général, dans les tumeurs non opérables d'emblée, ou d'une ponction cytologique. L'exérèse chirurgicale d'une tumeur comporte un examen extemporané sur tissu frais qui permet un diagnostic immédiat dans 99 % des cas. La pièce opératoire est par la suite fixée et examinée ainsi que l'évidement ganglionnaire axillaire.

A- STRUCTURE DE LA GLANDE MAMMAIRE

L'arbre galactophorique comporte 5 à 10 canaux principaux s'ouvrant par un orifice distinct au niveau du mamelon. Chacun de ces canaux se divise jusqu'à "l'unité terminale ductulolobulaire" définie par Wellings. Les canaux et lobules sont tapissés d'une double couche cellulaire, l'une interne de cellules épithéliales cylindriques, l'autre externe de cellules myoépithéliales.

B- CLASSIFICATION DES CANCERS DU SEIN

La classification utilisée est celle de l'O.M.S. (1981) (tableau 2).

a) Carcinomes

Ils représentent 98 % des tumeurs malignes du sein. Il s'agit essentiellement d'adénocarcinomes.

On distingue :


* Les carcinomes non infiltrants

il en existe deux types :

- Le carcinome intracanalaire ou canalaire in situ : Il se définit comme un carcinome se développant dans le canal, n'infiltrant pas le tissu conjonctif. Il représente environ 4 % des cancers et se caractérise par sa découverte fréquente sur des microcalcifications mammographiques et par sa multicentricité.

- Le carcinome lobulaire in situ : Il se définit comme un carcinome intéressant les canalicules intra-lobulaires comblées et distendues par une prolifération de cellules de petite taille sans envahissement du tissu conjonctif voisin. Il représente environ 2,5 % des cancers et se caractérise par son caractère multicentrique et sa tendance à la bilatéralisation.


* Les carcinomes infiltrants

- Le carcinome canalaire infiltrant : C'est la forme la plus fréquente : 70 % des cancers. Il peut présenter trois types d'architecture : bien différencié avec des structures tubulaires prédominantes, moyennement différencié et indifférencié avec une absence de structures glandulaires.

- Le carcinome lobulaire infiltrant : Il représente 5 à 15 % des cancers. Il se caractérise par sa tendance à la bilatéralité et à la multicentricité.

- Le carcinome mucineux : Il s'agit d'un carcinome riche en mucus extracellulaire. Histologiquement, cette tumeur est constituée de nappes de mucus ponctuées de petits îlots épithéliomateux avec ou sans différenciation glandulaire.

- Le carcinome médullaire : Carcinome bien limité constitué de nappes de cellules peu différenciées dans un stroma peu abondant, lymphoïde.

Les autres formes de carcinomes (papillaire, tubuleux, adénoïde kystique, apocrine) sont plus rares.

Tableau 2 - Classification histologique des tumeurs du sein (OMS, 1981)

Tumeurs épithéliales


* Bénignes


* Malignes

- Papillome intracanalaire

- Adénome du mamelon

- Adénome tubuleux

- Adénome lactant

- Autres

- Non infiltrantes

. carcinome intracanalaire

. carcinome lobulaire in situ

- Infiltrantes

. carcinome canalaire infiltrant

. carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire prédominante

. carcinome lobulaire infiltrant

. carcinome médullaire

. carcinome papillaire

. carcinome tubuleux

. carcinome sécrétant (juvénile)

. carcinome apocrine

. carcinome métaplasique

. autre

- Maladie de Paget du mamelon

Tumeurs épithéliales et conjonctives mixtes

- Fibroadénome

- Tumeur phyllode

- Carcinosarcome

Tumeurs diverses

- Tumeur des parties molles

- Tumeurs cutanées

- Tumeur des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes

b) Maladie de Paget

Il s'agit de l'extension intra-épidermique mamelonnaire d'un adénocarcinome galactophorique sous-jacent invasif ou non. La prolifération est constituée de cellules isolées, claires au sein de l'épiderme.

c) Autres tumeurs


* Tumeur phyllode

Son architecture est celle d'un fibroadénome dont le contingent conjonctif prolifère. On en distingue 3 catégories : bénigne, de malignité intermédiaire et maligne, selon la limitation de la tumeur, la quantité de structures épithéliales, le nombre de mitoses et la présence d'atypies nucléaires.


* Sarcomes

Ils sont identiques à ceux d'autres localisations. L'angiosarcome est le plus fréquent.

C- FACTEURS HISTOLOGIQUES DU PRONOSTIC

Il est classique de distinguer des facteurs de pronostic dits "anciens" qui ont fait la preuve de leur influence et d'autres plus récents qui sont encore contestés du fait de résultats contradictoires.

a) Facteurs pronostiques classiques


* L'envahissement ganglionnaire axillaire

Il reste le facteur essentiel. Le nombre de ganglions métastatiques est déterminant pour le pronostic et l'attitude thérapeutique (tableau 3).

Tableau 3 - Survie à 10 ans des patientes traitées par mastectomie en fonction de l'envahissement ganglionnaire

Étude

N-

(%)

N+

(%)

1 à 3 N+

(%)

>= 4 N+

(%)

Valagussa

80

38

56

24

Haagensen

76

48

63

27

Schottenfeld

72

43

-

-

Fisher

65

25

38

13

Spratt and Donegan

68

27

-

-

Payne

76

35

-

-

Ferguson

72

39

52

27

La plupart des auteurs admettent l'existence de trois groupes pronostiques : moins de 3 ganglions envahis, de 3 à 10 et plus de 10 ganglions métastatiques. D'autres éléments tels que la taille ganglionnaire, l'importance de l'envahissement et la rupture capsulaire sont plus discutés. Actuellement, beaucoup d'équipes s'intéressent au caractère micro métastatique de l'envahissement déterminé par immuno-marquage.


* Le grade histopronostique

Le plus utilisé est celui de Scarff, Bloom et Richardson. Ce grade prend en compte la formation de structures tubulaires, l'anisocaryose et le nombre de mitoses. Le score déterminé par ces facteurs détermine les grade I, II et III d'agressivité croissante.


* La taille tumorale histologique

Il s'agit d'un facteur pronostique important surtout pour les tumeurs sans envahissement ganglionnaire (N-). On oppose dans ce cas les tumeurs de moins de 1 cm dont le pronostic est excellent et les tumeurs de plus de 1 cm. Cependant quel que soit le status ganglionnaire, la survie est corrélée à la taille tumorale (tableau 4).

Tableau 4 - Relation entre la taille de la tumeur et la survie à 10 ans (d'après Haagensen, 1971).

Taille de la tumeur (cm)

Survie à 10 ans (en %)

< 2 cm

2 à 3 cm

4 à 5 cm

> 6 cm

75

67

46

41


* Les récepteurs hormonaux

Il en existe 2 types : les récepteurs aux oestrogènes (RE) et à la progestérone (RP).

La première étude de la valeur pronostique des récepteurs d'oestrogènes publiée par Knight en 1977 indiquait une fréquence de récidive nettement plus importante pour les patientes RE- que pour les malades RE+. Il existe plusieurs méthodes de dosage de ces récepteurs, la référence étant la méthode biochimique par radioligand. Actuellement cette méthode tend à être remplacée par le dosage immunohistochimique. Il est classique de distinguer les tumeurs de bon pronostic RE+ RP+ à celles de mauvais pronostic RE- RP-. Les récepteurs hormonaux sont, par ailleurs, des témoins de l'hormonosensibilité de la tumeur mammaire et de ses métastases.

b) Les facteurs pronostiques récents


* La prolifération et la ploïdie

Le pourcentage de cellules en phase S est une bonne mesure de la prolifération tumorale. La méthode de marquage par la thymidine tritiée (marqueur radioactif) est remplacée par un marquage à la bromo-déoxyuridine (marqueur non radioactif). La cytométrie en flux (CMF), en mesurant la quantité d'ADN cellulaire (ploïdie), permet de calculer le nombre de cellules en phase S et la durée de la phase S. Les tumeurs aneuploïdes sont de moins bon pronostic que les tumeurs diploïdes, mais la mesure de la phase S en CHF semble avoir une valeur pronostique supérieure à la ploïdie.


* HER2/neu (c-erb B2)

Le produit du gène c-erb B2 est un proto-oncogène. L'amplification et la surexpression de HER 2/neu serait un facteur de mauvais pronostic surtout pour les tumeurs N+ mais les résultats des différentes études sont encore contradictoires.


* Cathepsine D

Il s'agit d'un enzyme lysosomial acide qui favoriserait le potentiel métastatique des cellules tumorales. Plusieurs études ont montré une valeur pronostique péjorative lors de la surexpression de cathepsine D mais ces résultats demandent à être confirmés.


* La néo-angiogenèse tumorale

La densité de néo-vaisseaux tumoraux, mesurée selon la méthode de Weidner, semble être un facteur pronostique indépendant de la survie sans récidive et de la survie globale. Ces résultats sont retrouvés essentiellement dans la population de cancers du sein sans envahissement ganglionnaire.


* Autres

D'autres facteurs pronostiques comme le récepteur à l'EGF, certaines protéases (activateurs du plasminogène, métalloprotéases) ou des récepteurs membranaires font l'objet de travaux afin de déterminer leur importance propre.

Enfin, le développement de la cytogénétique et de la biologie moléculaire apportent un nouvel éclairage sur la progression tumorale ce qui devrait conduire, dans un avenir proche à la sélection de nouveaux paramètres plus discriminants pour prévoir l'évolution de la maladie et mettre en oeuvre des stratégies thérapeutiques adaptées. Actuellement cependant la corrélation de la taille tumorale histologique et de l'envahissement ganglionnaire permet un pronostic relativement précis de l'évolution de la maladie (tableau 5).

Tableau 5 - Survie à 5 ans (%) en fonction de la taille tumorale et de l'envahissement ganglionnaire

Envahissement ganglionnaire

Taille tumorale (cm)

Négatif

1 à 3 N+

>= 4 N+

< 0,5

0,5-0,9

1,0-1,9

2,0-2,9

3,0-3,9

4,0-4,9

>=5,0

99,2

98,3

95,8

92,3

86,2

84,2

82,2

95,3

94,0

86,6

83,4

79,0

69,8

73,0

59,0

54,2

67,2

63,4

56,9

52,6

45,5

Carter CL et al. Relation of tumor size, lymph node status and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer 1989 ; 63 : 181-187

III. Diagnostic des cancers du sein

A- DIAGNOSTIC CLINIQUE

L'étape diagnostique est essentielle puisque la précocité du diagnostic améliore le pronostic de ces cancers. L'examen clinique doit être mené de façon rigoureuse. La palpation des seins devrait être intégrée dans tout examen clinique réalisé par le praticien puisqu'aucun matériel n'est exigé.

a) Interrogatoire

Dans près de 90 % des cas, c'est la patiente elle-même qui consulte pour l'apparition d'un nodule mammaire découvert de façon fortuite (toilette, traumatisme...). Plus rares sont les autres signes d'appel : douleur, rougeur, rétraction du mamelon, écoulement mamelonnaire, adénopathie axillaire.

Il est essentiel de rechercher lors de l'interrogatoire les antécédents familiaux de cancer et, plus particulièrement, du sein. Il sera nécessaire de noter les antécédents gynécologiques, les dates des premières et dernières règles, la chronologie des grossesses et des allaitements, les traitements hormonaux et la contraception. Il faudra également préciser le contexte médico-psychologique (consommation d'alcool).

b) Examen clinique

Il se fait en position assise et couchée. Il comporte l'examen des seins quadrant par quadrant ainsi que celui des aires ganglionnaires axillaires et sus-claviculaires.

La tumeur maligne du sein est caractérisée par un nodule dur, irrégulier, indolore. Il peut exister une rétraction de la peau en regard, ou de la plaque aréolo-mamelonnaire. L'adduction contrariée permet de rechercher la fixation de la tumeur sur le pectoral contracté. Les adénopathies, lorsqu'elles existent, intéressent le plus fréquemment le groupe inférieur du creux axillaire homolatéral.

Certains carcinomes mammaires, en particulier les cancers colloïde et médullaire, ont toutes les apparences de la bénignité : tumeur ronde, régulière, mobile, sans modification des téguments. Certaines tumeurs ont une topographie atypique : sus ou sous-mammaire, para-mammaire interne ou externe, prolongement axillaire. La maladie de Paget du mamelon est typiquement une lésion eczématiforme, prurigineuse, rouge, suintante avec érosion du mamelon. Cette lésion implique l'existence d'un cancer sous-jacent parfois très à distance du mamelon.

Un problème particulier est posé par le cancer à évolution rapide. Il est défini par une tumeur d'apparition récente dont le temps de doublement est inférieur à 6 mois. Environ 10 % des cancers présentent des signes inflammatoires : tumeur chaude, douloureuse, érythème cutané en regard et accentuation des pores cutanés (peau d'orange). Dans 3 % des cas, l'ensemble du sein est inflammatoire : il s'agit d'une mastite carcinomateuse.

Chez la femme âgée qui souvent se néglige, une tumeur du sein peut se présenter sous une forme très évoluée envahissant les plans musculaires et cutanés et accompagnée d'une rétraction cutanée réalisant dans la forme le plus typique, le squirrhe.

c) Diagnostic différentiel

Certaines affections bénignes peuvent simuler un cancer du sein mais la fréquence des tumeurs malignes doit inciter à avoir recours à l'histologie au moindre doute.


* Diagnostic différentiel d'une tumeur mammaire

. placard de mastose parfois de contours imprécis;

. adénofibrome souvent ferme et lobulé;

. tumeur phyllode;

. granulome inflammatoire chronique : l'origine la plus fréquente est l'ectasie canalaire sécrétante. Il s'agit d'une tumeur riche en plasmocytes;

. la cytostéatonécrose post-traumatique : il s'agit d'un granulome lipophagique sur stéatonécrose d'origine traumatique.


* Diagnostic d'un sein inflammatoire

. les mastites aiguës bénignes : le plus souvent d'origine infectieuse : mastite puerpérale, surinfection de kyste, de galactocèle, d'ectasie canalaire sécrétante.


* Diagnostic d'une rétraction cutanée

. la maladie de Mondor : phlébite superficielle de la paroi thoracique qui se présente, lorsque le cordon phlébitique n'est plus perçu, sous la forme d'une dépression cutanée linéaire.

. l'ombilication congénitale du mamelon souvent bilatérale. Le mamelon est rétracté plat ou fendu horizontalement.


* Diagnostic d'un écoulement mamelonnaire

. l'ectasie canalaire sécrétante : écoulement uni-orificiel spontané et récidivant parfois hématique;

. les papillomes intracanalaires.

B- EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

Le diagnostic sénologique est actuellement basé sur un trépied diagnostique associant examen clinique, mammographie et cytologie. L'échographie a, actuellement, une place privilégiée dans cet arsenal. D'autre techniques (Doppler couleur, IRM) doivent trouver leur place dans la stratégie diagnostique.

a) Mammographie

Elle doit toujours être bilatérale. Le sein est exploré par trois incidences fondamentales : de face ou crânio-podale, de profil, et en oblique dégageant le quadrant supéro-externe et le prolongement axillaire. En fonction des besoins cliniques, des incidences complémentaires pourront être centrées sur une masse. Il n'est pas possible de définir radiologiquement un sein normal. Le rapport des composantes glandulaires et adipeuses varie au cours de l'existence et, en particulier, en fonction de l'imprégnation hormonale de la femme. La lecture comparative des clichés des deux seins est donc indispensable.

Signes classiques du cancer du sein :

- Les micro-calcifications : elles permettent, le plus souvent, de détecter des petits cancers du sein. Certains critères sont en faveur de la malignité : punctiformes, irrégulières ou vermiculaires, en amas de plus de 30 éléments.

- Les nodules à contours flous : il s'agit de petites opacités inférieures à 10 mm, à contours spiculaires mal définis.

- Les distorsions de l'architecture glandulaire : ce sont des désorganisations localisées de l'architecture du sein sous forme d'images linéaires divergentes sans opacité tumorale identifiable.

- La multicentricité des lésions.

Tous stades confondus, on peut estimer que le diagnostic mammographique isolé est exact dans 85 à 90 % des cas. Certaines zones restent difficiles à explorer : la partie haute et interne du quadrant supéro-interne, le sillon sous-mammaire, la partie externe du quadrant inféro-externe, la partie postérieure de la glande mammaire.

b) Échographie

L'échographie est une exploration complémentaire souvent indispensable en sénologie. Elle complète les renseignements fournis par la mammographie. C'est dans les zones de densité accrue que l'échographie apporte le plus de renseignements. L'expression échographique typique d'un cancer du sein est celle d'une lésion solide, hypoéchogène, plus ou moins hétérogène, à contours irréguliers et dont le grand axe est, en général, vertical par rapport à la peau. Une ombre postérieure est présente dans environ un tiers des cancers. Cependant, l'échographie dépend beaucoup de l'opérateur, elle ne visualise pas les foyers isolés de microcalcifications, elle est de spécificité médiocre dans les seins adipeux. Elle permet souvent de réaliser une ponction échoguidée.

c) Doppler couleur

L'échotomographie doppler à codage couleur allie la rapidité du doppler couleur à la haute précision du doppler pulsé. Actuellement, cette méthode est toujours en phase d'évaluation. Les résultats obtenus sont très dépendants de l'appareil utilisé. Le doppler pulsé permet de calculer des index de résistance qui sont théoriquement effondrés en pathologie maligne. Le doppler couleur permet de détecter les vaisseaux. Leur présence au centre de la tumeur est évocatrice de malignité.

d) Tomodensitométrie

Par son absence totale de spécificité, elle ne présente aucune indication pour le diagnostic de la lésion elle-même. Son rôle est limité aux rares cas d'atteinte pariétale lorsque la lésion se situe dans le sillon sous-mammaire. Elle est intéressante pour les radiothérapeutes qui peuvent réaliser des dosimétries prévisionnelles (scanner hélicoïdal et reconstruction 3D à l'étude).

e) IRM

Les microcalcifications sont invisibles. La lésion elle-même est souvent de contours irréguliers à limites imprécises, polycycliques, spiculées. L'IRM, en particulier après injection de gadolinium, a certainement une place actuellement dans l'étude des récidives et l'évaluation du suivi des plasties mammaires.

f) Galactographie

C'est l'opacification du galactophore par un produit iodé. Elle est indiquée devant tout écoulement uni-orificiel spontané ou provoqué. L'intérêt essentiel de la galactographie est le repérage préchirurgical du secteur drainé par le galactophore dans sa topographie et son étendue.

C- CYTOLOGIE MAMMAIRE

L'examen histologique ou cytologique est indispensable pour confirmer le diagnostic. La ponction aspiration d'une tumeur mammaire peut être réalisée de façon simple et rapide. La fiabilité globale varie de 77 à 93 %. Le taux de faux positifs varie entre 3 et 12 % et celui de faux négatifs de 2 à 10 %. Une adénopathie axillaire peut également être ponctionnée. De même un écoulement mammaire doit être prélevé et étalé sur lame.

Actuellement, le plus souvent, on a recours à une biopsie par "trucut". Elle permet une étude histologique de la tumeur avant chirurgie, en particulier la tumeur peut être gradée selon la classification de Scarff et Bloom de même qu'il peut être réalisé un dosage des récepteurs hormonaux.

Si la tumeur est infra-clinique, il est nécessaire d'avoir recours soit à une ponction ou une micro-biopsie guidée par échographie ou après repérage mammographique par stéréotaxie. De même, ces deux méthodes permettent un repérage pré-opératoire de la tumeur par mise en place d'un harpon au niveau du site tumoral.

D- DÉPISTAGE

Il est classique de considérer le cancer du sein comme une maladie générale et ce dès le diagnostic. Ceci est dû à la fréquence et à la précocité des micrométastases. On estime que la moitié des patientes est porteuse de métastases occultes au moment où le diagnostic est établi. On conçoit donc l'importance du gain de temps obtenu par le dépistage précoce des tumeurs du sein. On entend par dépistage l'identification, par un test de réalisation facile et peu coûteuse, de sujets atteints d'une affection donnée et qui sont apparemment en bonne santé. Le dépistage n'a pas pour but de poser un diagnostic. Il se différencie en cela du diagnostic précoce. Les sujets qui présentent un test de dépistage positif doivent subir des examens à visée diagnostique.

Les études qui se sont attachées à décrire l'histoire naturelle du cancer du sein montrent que pour chaque tumeur il existe une taille critique à partir de laquelle survient la dissémination métastatique. Si la patiente est traitée avant cette taille tumorale critique, elle n'aura pas de métastase ; en revanche, si le traitement est débuté au-delà de cette taille critique, des métastases se déclareront cliniquement après un délai plus ou moins long. Les calculs mathématiques montrent qu'une avance de douze mois au moment du traitement diminue de 30 % le nombre de patientes qui auront des métastases.

a) Moyens du dépistage

Ils se résument à deux méthodes cliniques, l'auto-examen des seins et l'examen médical, et à un seul moyen paraclinique, la mammographie.


* Auto-examen des seins (AES)

Cette méthode consiste à apprendre aux femmes l'auto-inspection et l'auto-palpation des seins et, ce, de manière mensuelle. Les femmes apprennent ainsi à connaître parfaitement leurs seins afin d'y détecter ultérieurement une anomalie. Cette méthode est simple, peu coûteuse et atraumatique. Cependant, un sondage de la SOFRES montre que si 86 % des femmes sont conscientes de l'importance de cet examen, 47 % le font une fois par an, et seulement 10 à 20 % des femmes le pratiquent de façon régulière. L'AES entraîne une réduction de 10 % du taux des cancers évolués, une augmentation de 20 % du taux de petits cancers et une réduction de 7 à 15 % de l'envahissement ganglionnaire sur des séries rétrospectives. Cependant, il n'existe actuellement pas de publication qui montre que l'AES ait amélioré la détection du cancer du sein à un stade prémétastatique.


* Examen médical

Son efficacité sur la réduction de la mortalité par cancer du sein est de l'ordre de 25 %. Cet examen peut s'intégrer dans le cadre d'une visite médicale annuelle. Cependant l'examen médical des seins est souvent mal accepté lors d'une consultation pour un autre motif. L'acceptabilité de l'examen médical dépend, en fait, essentiellement de la valeur de l'information donnée par le médecin.


* La mammographie

L'European Group for Breast Cancer Screening, qui rassemble la plupart des équipes européennes qui travaillent sur le dépistage du cancer du sein, a émis les recommandations suivantes :

Les essais contrôlés ont montré que la mortalité par cancer du sein peut être réduite grâce à un dépistage mammographique parmi les femmes âgées de plus de 50 ans. Des programmes de dépistage doivent donc être offerts aux femmes de 50 ans et plus.

Actuellement, la mammographie est le test de dépistage de choix. Deux clichés sont préférables pour le premier examen de dépistage. Les données actuelles indiquent qu'un intervalle de deux à trois ans est raisonnable. L'avantage d'un dépistage systématique chez les femmes de moins de 50 ans n'a pas été démontré de façon convaincante. Des recherches concernant le dépistage chez les femmes âgées de 40 à 50 ans doivent être poursuivies.

La mammographie est actuellement la seule méthode efficace de dépistage du cancer du sein. Sa sensibilité et sa spécificité sont supérieures à 90 %. Les essais randomisés ont montré que la mortalité par cancer du sein peut être réduite par le dépistage mammographique chez les femmes de plus de 50 ans avec un intervalle entre les vagues de deux à trois ans. Cet effet favorable de réduction de la mortalité peut atteindre 40 %. Le risque de cancer du sein radio-induit par la mammographie a fait, au cours des dernières années, l'objet d'un débat souvent passionné et parfois anxiogène pour le grand public. Un contrôle de qualité très strict, en particulier de dosimétrie, permet de vérifier que la dose administrée est minime et que le risque lié à l'irradiation est négligeable par rapport aux taux d'incidence de ce cancer dans la population générale. Cette dose est de l'ordre de 0,17 rad par cliché si bien que le risque de cancer induit pour les femmes âgées de plus de 35 ans serait d'environ 3,5 pour 1 million de femmes par an et par rad.

Les cancers du sein familiaux posent un problème particulier. Ces cancers sont assez peu nombreux (de 5 à 10 % des cancers du sein) mais le risque de cancer parmi les femmes appartenant à ces familles est élevé, voisin de 40 % et ces cancers touchent souvent des femmes jeunes. Ces femmes sont actuellement définies par l'existence de trois cancers en ligne directe ou de deux cancers dont un bilatéral. Pour ces femmes, des modalités particulières de dépistage sont à l'étude.

b) Coût du dépistage

Pour analyser le coût d'un dépistage de masse, les analyses de type coût-efficacité sont les plus fréquentes. De manière générale, la comparaison du rapport coût-efficacité du dépistage à celui d'autres procédures médicales met en évidence le coût relativement faible du dépistage du cancer du sein et la plupart des auteurs s'accordent pour dire que le coût du dépistage est "socialement acceptable".

Les problèmes posés concernent l'échelon optimal pour organiser le dépistage, le choix d'inviter ou non les femmes et la mise en oeuvre de la qualité de l'examen radiologique et de celle de l'ensemble du dépistage. Dans la plupart des cas, en France, l'échelon départemental représente l'idéal par la taille et du fait de la présence des principales structures décentralisées médicales et administratives.

En conclusion, le dépistage ne peut, par définition, que s'adresser à tous c'est-à-dire être un dépistage de masse. Les différents essais ont montré que la mammographie est le test de choix. Les examens sont actuellement réalisés tous les trois ans. Deux incidences augmentent la sensibilité de l'examen. Toutes les études n'ont démontré de bénéfice que pour les femmes âgées de plus de 49 ans. Pour les femmes de moins de 50 ans, l'intérêt du dépistage systématique n'a pas été encore démontré. Il est donc nécessaire d'informer ces femmes plus jeunes du bénéfice et des inconvénients de cette procédure.

IV. Bilan pré-thérapeutique

Au cours de cette étape, l'équipe thérapeutique doit recueillir tous les éléments cliniques et paracliniques qui caractérisent le cancer et son hôte.

L'examen clinique de la tumeur permet de déterminer sa taille, son siège (quadrant), la présence d'adénopathies axillaires ou sus-claviculaires et enfin la présence de signes inflammatoires. L'interrogatoire permet de déterminer l'intervalle de temps séparant la date de découverte de la tumeur du moment où est entrepris le traitement. Le temps de doublement d'un adénocarcinome mammaire étant d'environ 3 mois, pour atteindre une taille cliniquement décelable (environ 1 cm), il faut environ 109 cellules soit environ 7 ans.

Sur le plan biologique, hormis un bilan dit "standard" (numération - formule plaquettes, créatinine, coagulation) il est préférable de doser le marqueur tumoral CA 15.3 qui peut donner une indication, s'il est élevé, sur la présence d'éventuelles métastases infracliniques ou radiologiques.

Les métastases des cancers du sein intéressent essentiellement le squelette, les poumons, la plèvre, le foie, les ganglions périphériques et le revêtement cutané. Ces différents sites doivent être recherchés par l'examen clinique, 8 à 12 % des cancers du sein traités en France actuellement sont déjà métastatiques au moment du diagnostic.

Le bilan de l'extension à distance doit comporter une radiographie pulmonaire, une échographie hépatique et une scintigraphie osseuse (pour les tumeurs de plus de 1 cm) avec, éventuellement, radiographies centrées sur les zones hyperfixantes.

L'examen clinique et la recherche des métastases doit aboutir à classer la tumeur selon la classification TNM (tableau 6).

Tableau 6 - Classification TNM du cancer du sein

TUMEUR T

Tis

T1

T2

T3




T4


in situ ou maladie de Paget

<= 2 cm

> 2 et <= 5 cm

> 5 cm
a : sans fixation au fascia pectoral sous-jacent et/ou au muscle
b : avec fixation au fascia pectoral sous-jacent et/ou au muscle



tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique ou à la peau
a : fixation à la paroi thoracique
b : extension cutanée

ADÉNOPATHIE N

N0

N1

 

 

N2

 

N3

pas de ganglion axillaire

ganglions axillaires homolatéraux mobiles
a : considérés comme non envahis
b : considérés comme envahis

ganglions axillaires homolatéraux fixés entre eux ou à d'autres organes

ganglions mammaires internes

MÉTASTASE M

M0

M1

absence de métastase

présence de métastase


V. Méthodes thérapeutiques

Le traitement du cancer du sein a deux buts : d'une part contrôler la tumeur primitive et les territoires ganglionnaires de drainage, c'est le traitement loco-régional, d'autre part traiter une éventuelle dissémination infra-clinique à distance, c'est le traitement adjuvant.

A- CHIRURGIE

La chirurgie d'exérèse a longtemps représenté l'unique recours thérapeutique pour les femmes atteintes d'un cancer du sein. Une meilleure appréciation de ses limites, de ses objectifs a conduit à mieux codifier ses indications et ses modalités radicales.

L'intervention de Halsted qui comportait l'ablation totale du sein et des muscles pectoraux est actuellement abandonnée. Lorsque l'ablation totale du sein est nécessaire, l'intervention de Patey ou mastectomie radicale modifiée reste la référence. Il s'agit d'une ablation de la glande mammaire par une incision horizontale accompagnée d'un curage ganglionnaire axillaire. Le curage ganglionnaire axillaire doit comporter au moins 9 ganglions. Pour des tumeurs de moins de 3 cm, il est prouvé actuellement que l'on peut réaliser une mastectomie partielle qui enlève la tumeur mammaire associée à un curage ganglionnaire axillaire qui évite une irradiation de l'aisselle. Toute chirurgie partielle de sein doit être suivie d'une radiothérapie de la glande.

B- RADIOTHÉRAPIE

La radiothérapie tient une place importante dans le traitement loco-régional des cancers infiltrants du sein, soit associée à la chirurgie à titre pré ou post-opératoire, soit seule. Elle est indispensable après traitement chirurgical conservateur. L'irradiation de base englobe la totalité du sein. Les doses sont de 55 Gy étalées sur 5 à 6 semaines à raison de 5 séances par semaine. Cette dose permet de contrôler la maladie infra-clinique dans 90 % des cas.

Après tumorectomie, un surdosage de 10 Gy est en général délivré sur le lit tumoral. S'il existe un envahissement ganglionnaire, il sera réalisé également une irradiation du creux sus-claviculaire.

En cas de tumeur primitive interne, la chaîne ganglionnaire mammaire interne sera irradiée.

C- CHIMIOTHÉRAPIE

Le cancer du sein fut très vite reconnu comme une des localisations néoplasiques les plus sensibles aux produits cytotoxiques. D'abord utilisée dans les formes localement avancées et métastatiques, la chimiothérapie a vu par la suite ses indications s'élargir au traitement adjuvant. Récemment, la méta-analyse de Peto a montré qu'elle améliorait la survie globale chez certains groupes de patientes. Les produits utilisés les plus fréquemment sont les anthracyclines (Doxorubicine, Epirubicine), le cyclophosphamide, le 5 fluoro-uracile et, plus récemment, la vinorelbine et les Taxanes (tableau 7).

Tableau 7 - Protocoles de chimiothérapie couramment utilisés dans le cancer du sein

Schéma

Composition

Doses

Voie

Administration

FAC

Adriamycine

Cyclophosphamide

Fluoro-uracile

50 mg/m2

500 mg/m2

500 mg/m2

IV

IV

IV

J1/3 semaines

J1/3 semaines

J1/3 semaines

CMF

Cyclophosphamide

Méthotrexate

Fluorouracile

600 mg/m2

40 mg/m2

600 mg/m2

IV

IV

IV

J1 et J8/4 semaines

J1 et J8/4 semaines

J1 et J8/4 semaines

AC

Adriamycine

Cyclophosphamide

50 mg/m2

500 mg/m2

IV

IV

J1/3 semaines

J1/3 semaines

VMM

Téniposide (VM26)

Méthotrexate

Mitomycine C

100 mg/m2

25 mg/m2/j

10 mg/m2

IV

IV

IV

J1/3 semaines

J2 et J3/3 semaines

J2/3 semaines



Ces produits sont utilisés en association de 2 ou plus souvent 3 drogues. Les cycles sont répétés tous les 21 jours. En adjuvant, 6 cycles au total sont délivrés. En phase métastatique, la durée de la chimiothérapie varie bien évidemment en fonction de la réponse. Néanmoins, il est communément admis qu'il n'est pas nécessaire de poursuivre une chimiothérapie au-delà de 8 cycles.

D- HORMONOTHÉRAPIE

La première hormonothérapie est apparue en 1896, date à laquelle, Beatson a proposé de réaliser une ovariectomie à des patientes présentant un cancer du sein métastatique. Grâce à la découverte des récepteurs hormonaux en 1960, les moyens et les indications de l'hormonothérapie se sont affinés. Plusieurs types de traitement sont actuellement disponibles pour le clinicien.

a) Hormonothérapie soustractive


* La castration

Longtemps représentée par la castration chirurgicale ou radiothérapique, elle est actuellement le plus souvent réalisée grâce aux analogues de la LH-RH (Zoladex*, Décapeptyl*, Enantone*). Les résultats de ces différentes méthodes sont semblables : 35 à 40 % de réponses objectives en phase métastatique chez les femmes pré-ménopausées.

b) Hormonothérapie additive


* Le tamoxifène

Le tamoxifène (Nolvadex*, Tamofène*, Oncotam*, Kessar*) est la molécule le plus couramment utilisé en matière de cancer du sein que ce soit en phase adjuvante ou métastatique. Il s 'agit d'un anti-oestrogène qui agit en se fixant aux récepteurs cytosoliques des oestrogènes de la cellule tumorale. Il est actuellement utilisé à la posologie de 20 mg/j en une ou deux prises. Le tamoxifène est utilisé généralement chez la femme ménopausée.

Le tamoxifène est un produit remarquablement bien toléré. Le pourcentage de patientes interrompant le traitement pour effets secondaires (bouffées vasomotrices, métrorragies, nausées) est de l'ordre de 3 %.


* Les progestatifs

Ils sont représentés essentiellement par l'acétate de médroxyprogestérone (Farlutal*, Prodasone*) et l'acétate de mégestrol (Megace*). Le taux de réponse objective varie entre 30 et 50 %. Les effets secondaires observés sont généralement une rétention hydrosodée avec prise de poids. Le risque de thrombophlébite doit être considéré chez la femme à risque.


* Les antiaromatases

Une seule molécule était autrefois disponible : l'aminogluthétimide (Orimétène*). Il est préférable de l'associer systématiquement à l'hydrocortisone compte-tenu de l'effet anticorticosurrénalien. Il n'est actif que chez la femme ménopausée. Il agit en inhibant l'aromatisation périphérique des androgènes en oestrogènes. Les effets secondaires surviennent souvent en début de traitement. Il sont, le plus souvent, d'ordre neurologique (somnolence, vertiges) ou à type de rashs cutanés et de nausées. Actuellement est disponible également, le Formestane (Lentaron*), antiaromatase de 2e génération. Chez la femme ménopausée, le Formestane par voie IM aux doses de 250 mg tous les 15 jours réduit les oestrogènes circulants de 60 %. L'adjonction de corticoïdes n'est plus nécessaire. Un certain nombre de nouveaux antiaromatases sont à l'étude.

VI. Indications thérapeutiques et résultats

A- FORMES LOCALISÉES

Le premier but du traitement de ces formes localisées est d'assurer le contrôle local de la maladie. Cela peut être obtenu par une mastectomie type Patey. Dans ce type d'indication, le taux de rechute loco-régionale isolée est de l'ordre de 4 %. Un contrôle loco-régional d'aussi bonne qualité peut être obtenu avec une mastectomie partielle pour les tumeurs de moins de 30 mm de diamètre (taille clinique).

En cas de tumeur de plus de 3 cm, un traitement conservateur aboutit à un risque de rechute locale important (> 10 % à 5 ans), il est préférable donc de faire une mastectomie totale ou une chimiothérapie première. La radiothérapie post-opératoire devra compléter toute chirurgie partielle du sein.

Le traitement loco-régional a cependant ses limites puisqu'il existe souvent des métastases infra-cliniques nécessitant un traitement systémique dit adjuvant. Ce traitement est adapté aux facteurs pronostiques : essentiellement l'envahissement ganglionnaire mais aussi la taille tumorale et les récepteurs hormonaux. Ainsi la survie globale des patientes sans envahissement ganglionnaire axillaire (N-) est de 75 à 80 % à 10 ans contre seulement 25 à 30 % pour les patientes avec envahissement ganglionnaire axillaire (N+). Ce traitement adjuvant peut être une chimiothérapie ou une hormonothérapie. Il dépend également du status hormonal de la patiente.

a) Traitements adjuvants du cancer du sein sans envahissement ganglionnaire

La définition du cancer du sein N- répond à des critères anatomo-cliniques et histologiques précis. Les cancers du sein sans envahissement ganglionnaire sont définis par des carcinomes mammaires invasifs sans envahissement ganglionnaire axillaire détectable à l'examen histologique.

La méta-analyse d'Oxford apporte la preuve de l'intérêt de la chimiothérapie en fonction de l'âge quel que soit le status ganglionnaire. Cependant, le gain en survie globale à 10 ans grâce à la chimiothérapie est seulement de 4 % chez les patientes âgées de moins de 50 ans. Ceci est probablement dû au fait que leur pronostic initial est meilleur. Il sera donc indispensable, dans les années à venir, de définir une population à haut risque de récidive afin de cibler de manière plus précise les patientes qui bénéficieraient d'une chimiothérapie. Ceci pourra se faire probablement grâce à l'utilisation plus rationnelle des facteurs pronostiques dits de deuxième génération (phase S, ploïdie, oncogènes...). Actuellement, il existe néanmoins un consensus pour traiter par chimiothérapie adjuvante les femmes pré-ménopausées dont la tumeur est supérieure à 2 cm et qui ont un grade histologique (SBR) à 3 et/ou des récepteurs hormonaux négatifs.

En ce qui concerne l'hormonothérapie, il apparaît au vu des résultats de la méta-analyse d'Oxford que pour les patientes N- de moins de 50 ans, la castration apporte un bénéfice tant au niveau de la survie sans récidive que de la survie globale. La différence du taux de survie sans rechute à 15 ans est de 9,4 % entre les populations de patientes castrées et non castrées et de 6,8 % pour la survie globale. Aujourd'hui, se pose la question de la durée de la suppression ovarienne et donc de l'intérêt d'une castration réversible chez des patientes pré-ménopausées N-. Des essais randomisés avec les agonistes de la LH-RH devraient apporter une réponse.

En ce qui concerne le Tamoxifène, la méta-analyse nous apporte également des éléments formels puisque ce traitement entraîne une réduction du risque annuel de décès de 17 %. L'effet est plus important pour les femmes ménopausées (20 %). De même, il est également plus important en cas de positivité des récepteurs hormonaux mais il existe cependant un effet significatif pour les tumeurs possédant peu ou pas de récepteurs hormonaux.

Il est donc important par le praticien d'identifier les patientes N- à haut risque de rechute grâce aux facteurs pronostiques et de leur proposer un traitement adjuvant en se basant sur les résultats des différents essais à notre disposition (tableau 8).

Tableau 8 - Amélioration relative et absolue de la survie à 10 ans grâce au traitement adjuvant du cancer du sein stade précoce N- (méta-analyse d'Oxford)

Age au diagnostic

Traitement

Réduction du risque annuel de décès

Réduction absolue de la mortalité à 10 ans pour 100 femmes traitées

> 50 ans

Tamoxifène

Polychimiothérapie

Tamoxifène + Polychimiothérapie

20 % +/- 2

12 % +/- 4

30 % +/- 5

8 %

5 %

12 %

< 50 ans

Polychimiothérapie

Suppression ovarienne

25 % +/- 5

28 % +/- 9

10 %

11 %

b) Traitements adjuvants du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire


* Chez la femme pré-ménopausée

Les résultats de la méta-analyse de 31 essais randomisés incluant 11 000 patientes, effectuée par Peto et coll. montrent qu'une polychimiothérapie adjuvante est efficace en pré-ménopause chez les patientes N+ en réduisant l'incidence annuelle des rechutes de 41 % et l'incidence annuelle des décès de 30 %.

Cette chimiothérapie associe en général trois drogues (Adriamycine, Cyclophosphamide, 5 FU ou Epirubicine, Cyclophosphamide, 5FU), 6 cycles sont réalisés à trois semaines d'intervalle. La place des Taxanes dans cette indication est en phase d'évaluation.

Pour les patientes présentant un envahissement ganglionnaire axillaire mais dont la tumeur contient des récepteurs hormonaux, l'hormonothérapie et, en particulier la castration, peut-elle dispenser d'une chimiothérapie adjuvante ? Il n'y a pas encore de réponse satisfaisante à cette question qui fait l'objet d'études prospectives.


* Chez la femme ménopausée

Il est maintenant admis, surtout depuis les résultats de la méta-analyse, que le traitement adjuvant est essentiellement représenté par l'hormonothérapie chez la femme ménopausée et, en particulier, le Tamoxifène. Celui-ci entraîne une réduction de risque de rechute de 33 % et du risque de décès de 23 %. Elle retrouve également l'existence d'une efficacité plus grande du Tamoxifène en présence de tumeurs dotées d'un taux élevé de récepteurs aux oestrogènes.

La méta-analyse permet de confirmer que cette hormonothérapie améliore la survie sans rechute mais, également, la survie globale des femmes ménopausées. Par ailleurs, elle montre que la prescription de Tamoxifène au-delà de 2 ans est plus efficace qu'un traitement plus court. Des études s'attachent actuellement à démontrer l'intérêt d'un traitement plus long. La durée actuellement recommandée est de 5 ans. Cette prescription ne doit pas se faire sans une surveillance gynécologique régulière du fait du risque de développement d'un cancer de l'endomètre.

La chimiothérapie adjuvante chez la femme ménopausée semble devoir être réservée à des tumeurs de mauvais pronostic ou qui présentent des récepteurs hormonaux négatifs.

Tableau 9 - Amélioration de la survie sans récidive et de la survie globale à 5 ans du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire grâce à une polychimiothérapie adjuvante (méta-analyse d'Oxford)

Status ganglionnaire

Différence absolue de survie sans récidive à 5 ans (%)

Différence absolue de survie globale à 5 ans (%)

1-3 N+

> 3 N+

N+

12,6 +/- 2,5

10,1 +/- 3,3

9,7 +/- 2,2

5,0 +/- 1,9

4 +/- 2,6

3,3 +/- 2,0

Tableau 10 : Amélioration de la survie sans récidive et de la survie à 5 ans du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire grâce au Tamoxifène adjuvant (Méta-analyse d'Oxford)

Status ganglionnaire

Différence absolue de survie sans récidive à 5 ans (%)

Différence absolue de survie globale à 5 ans (%)

1-3 N+

> 3 N+

N+ nombre incertain

10,6 +/- 2,0

14,4 +/- 2,3

14,7 +/- 1,8

4,3 +/- 1,7

6,1 +/- 2,1

7,4 +/- 1,6



B- FORMES LOCALEMENT AVANCÉES

Les cancers mammaires étendus ou inflammatoires sont inopérables d'emblée pour deux raisons principales :

- L'envahissement cutané et/ou ganglionnaire important ne permet pas d'assurer une exérèse carcinologiquement satisfaisante.

- La croissance tumorale rapide accompagnée de signes inflammatoires cliniques nécessite un traitement médical préalable.

Le risque métastatique est évalué à 80 % pour une tumeur de plus de 5 cm ou qui comporte des signes d'inflammation.

Il est actuellement admis dans ce cas, la nécessité de débuter par une chimiothérapie première ou néo-adjuvante. Les résultats publiés par les différentes équipes montrent un taux de réponse aux alentours de 70 %. La réduction tumorale permet d'envisager dans plus de la moitié des cas un traitement chirurgical conservateur. C'est pourquoi beaucoup d'équipes actuellement débutent le traitement par une chimiothérapie lorsque la tumeur mesure plus de 3 cm afin d'éviter d'avoir recours à une chirurgie mutilante.

Dans les cancers aigus inflammatoires, la chimiothérapie néo-adjuvante a permis un doublement de la médiane de survie passant de 12 à 30 mois. Malheureusement seulement 50 % des patientes sont encore en vie à 5 ans. Actuellement les voies de recherche explorent dans ces cas l'apport d'une intensification thérapeutique avec support hématologique afin d'améliorer le pronostic très sombre de ces patientes.

C- FORMES MÉTASTATIQUES

Au stade métastatique, le traitement a pour but d'allonger la survie de la patiente tout en réduisant les symptômes liés à l'évolution. La survie moyenne d'une patiente porteuse de métastases d'un cancer du sein est de deux ans. Les traitements généraux sont prépondérants (chimiothérapie, hormonothérapie) mais les thérapeutiques locales (radiothérapie, chirurgie) tiennent une place importante. La stratégie thérapeutique à employer et, en particulier le choix entre chimiothérapie et hormonothérapie, dépend de nombreux facteurs dépendant à la fois de la patiente et de la tumeur (tableau 11).

Tableau 11 - Cancer du sein métastatique - Éléments aidant au choix du traitement général

Éléments

En faveur de

L'hormonothérapie

La chimiothérapie

Age

> 75 ans

< 70 ans

Délai de rechute

>= 3 ans

< 3 ans

Statut hormonal

Ménopause

Pré-ménopause

Récepteurs hormonaux

+

-

Réponse à une hormonothérapie antérieure

+

-

Métastases hépatiques

-

+

Métastases osseuses

+

+/-

L'intervalle libre détermine la période qui sépare le traitement de la tumeur primitive de l'apparition de la première métastase. Un intervalle libre supérieur à 3 ans laisse espérer une faible évolutivité tumorale et oriente plutôt vers une hormonothérapie surtout si les récepteurs hormonaux sont positifs. L'hormonothérapie de première intention est représentée par le Tamoxifène à la posologie de 20 mg/j. Après échappement, on a le choix entre les progestatifs et les antiaromatases.

La présence de signes fonctionnels de gravité (dyspnée, troubles neurologiques) impose un traitement d'efficacité plus rapide donc une chimiothérapie. De même si l'intervalle libre est court (< 2 ans) ou si les récepteurs hormonaux sont négatifs, on s'orientera préférentiellement vers une chimiothérapie d'emblée. Celle-ci doit comporter en première intention une anthracycline et on utilise, en général, une association d'Adriamycine ou d'Epirubicine avec du Cyclophosphamide et du Fluorouracile (FAC ou FEC). Le taux de réponse objective à une chimiothérapie est d'environ 60 % dont 15 à 20 % de réponse complète. La durée moyenne de réponse varie de 8 à 10 mois. Récemment ont été publiés les résultats de l'association Adriamycine-Vinorelbine qui entraîne 74 % de réponse objective. De même, certains facteurs liés à la patiente doivent être pris en compte. Ainsi une patiente âgée ou, d'une façon plus générale, ménopausée amène plus souvent à débuter par une hormonothérapie. A l'inverse, certaines localisations métastatiques comme les localisations hépatiques répondent mieux à une chimiothérapie. Une métastase unique, dans un organe non vital (os) peut faire l'objet d'une irradiation localisée exclusive ou d'une intervention chirurgicale s'il existe un risque fonctionnel (fracture, compression médullaire). Après échappement à une première ligne thérapeutique à base d'anthracyclines, l'utilisation du Taxol ou du Taxotère permet d'obtenir encore un taux de réponse objectif variant entre 25 et 50 %. La place de ces molécules en première intention est en cours d'évaluation.

Les deux objectifs du traitement d'un cancer du sein métastatique sont d'améliorer la qualité de vie et de prolonger la survie. La connaissance d'un taux de réponse à un traitement donné permet de déterminer la probabilité qu'a une maladie de répondre à ce traitement. Cette probabilité doit être mise en balance avec la toxicité potentielle du traitement envisagé. Le taux de réponse moyen à une chimiothérapie ou une hormonothérapie de première ligne varie entre 50 et 60 %. N'ayant, à l'heure actuelle, aucune possibilité de guérir un cancer du sein métastatique, les efforts doivent porter sur les choix successifs des différents traitements possibles. C'est à ce prix que la prise en charge thérapeutique remplira le mieux sont rôle dans le traitement palliatif de ces malades.

D- SITUATIONS PARTICULIÈRES

a) Cancers du sein de la femme âgée

Un consensus du National Cancer Institute sur les cancers des sujets âgés prend en compte les personnes âgées de plus de 75 ans. Le cancer du sein de la femme âgée doit être considéré comme aussi grave que celui de la femme jeune. Le cancer du sein, chez la femme âgée, présente certaines caractéristiques : il est souvent sous-stadifié, riche en récepteurs hormonaux et faiblement prolifératif. Lorsque l'on va proposer un traitement, il est important de se rappeler que l'espérance moyenne de vie d'une femme de 70 ans est de 15 ans et qu'elle est de 9 ans pour les femmes de 80 ans. Greenfield a montré que 83 % seulement des patientes âgées de plus de 70 ans reçoivent le meilleur traitement possible.

Sur le plan chirurgical, le malade âgé présente une augmentation du risque de morbidité lors de l'anesthésie ou de la chirurgie. Le pourcentage de décès après mastectomie atteint 3,5 % après 80 ans contre 1 à 2 % avant 75 ans. Il n'existe pas de donnée concernant la radiothérapie, cependant on peut proposer une irradiation hypo-fractionnée comportant une séance de 6,5 Gy par semaine ce qui évite des transports quotidiens. Sur le plan médical, l'hormonothérapie est le plus souvent employée chez des patientes âgées autant en adjuvant qu'en phase métastatique. Certains proposent même de débuter le Tamoxifène avant tout acte chirurgical et de faire suivre cette thérapeutique par une irradiation. Il faut cependant savoir que la chimiothérapie est bien tolérée chez le sujet âgé à condition de prendre en compte les altérations physiologiques notamment rénales, hématologiques et hépatiques.

b) Intensification thérapeutique

On sous-entend par intensification thérapeutique, l'utilisation de fortes doses de chimiothérapie (5 à 10 fois les posologies habituelles) sous couvert de techniques de support hématologique par auto-greffe de moelle osseuse ou réinjection de cellules-souches périphériques. Ces traitements sont utilisés parfois dans le cancer du sein soit en phase adjuvante chez des patientes à très fort potentiel métastatique (N > 10) ou en phase métastatique. Il faut savoir qu'il n'existe actuellement aucune preuve que ces traitements apportent un quelconque bénéfice en termes de survie. La plupart des études réalisées sont des études de phase II ouvertes, non randomisées qui montrent que les taux de réponse sont plus importants qu'avec les chimiothérapies classiques mais on ne peut tirer aucune conclusion quant à la survie. Actuellement, un certain nombre d'essais thérapeutiques américains et européens tentent de répondre à cette question et de déterminer la place de ce type de traitement dans la stratégie thérapeutique du cancer du sein.

c) Cancer du sein chez l'homme

Il représente 1 % des cancers mammaires.

Le cancer du sein masculin possède de nombreux points communs avec celui de la femme à quelques particularités histologiques près comme l'absence de type lobulaire. Les protocoles de traitement obéissent en règle générale aux mêmes règles que chez la femme. Les traitements loco-régionaux (chirurgie et radiothérapie) sont réalisables selon les mêmes techniques que chez la femme. Néanmoins, le siège souvent central, en raison du faible volume glandulaire, explique la fréquence de l'atteinte ganglionnaire principalement mammaire interne et justifie l'adaptation thérapeutique (irradiation complémentaire et/ou traitement adjuvant général). La nature et les indications de la chimiothérapie sont en général similaires chez l'homme et chez la femme. L'hormonodépendance des cancers mammaires est globalement la même dans les deux sexes mais l'efficacité de la castration signe une réceptivité androgénique propre aux cancers masculins. L'hormonodépendance est également liée chez l'homme à la présence de récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone au niveau de la tumeur.

L'hormonothérapie la plus utilisée reste les anti-oestrogènes (Tamoxifène) et les critères cliniques d'hormonodépendance, notamment l'intervalle libre sont les mêmes que chez la femme.

d) Cancer du sein et grossesse

Le principe et les méthodes de traitement d'un cancer du sein ne doivent pas être modifiés en cas de grossesse concomitante. Par contre, la chronologie des traitements doit être adaptée à l'âge de la grossesse. Il est important de savoir que le traitement d'un cancer du sein peut être réalisé sans que l'enfant soit sacrifié et sans risque de compromettre l'efficacité du traitement. Une chirurgie majeure est compatible avec une grossesse même en début d'évolution. De même, une chimiothérapie peut être réalisée sans risque avec certains types de drogues au troisième trimestre de la grossesse. En revanche, l'interruption s'impose, aussi précocement que possible, pour réaliser un programme thérapeutique optimal qui exposerait le foetus à des risques toxiques certains, le plus souvent létaux. De même, en cas de diagnostic du cancer du sein à un stade tardif de la grossesse, le traitement spécifique pourra être différé du temps minimal nécessaire pour permettre la naissance d'un enfant viable par césarienne par exemple. Toutefois, ces décisions sont toujours difficiles à prendre et nécessitent une discussion approfondie avec la mère qui doit être informée le mieux possible du pronostic ainsi que des exigences du traitement.

VII. Surveillance après traitement

L'intérêt de la surveillance après traitement est le dépistage d'une récidive locale ou d'une métastase le plus tôt possible afin d'assurer une thérapeutique adaptée. Le but final de cette surveillance est en théorie d'améliorer la durée de vie et/ou la qualité de la vie. La surveillance vise les organes les plus fréquemment touchés par le processus néoplasique : ce sont les sites loco-régionaux (sein traité, sein contro-latéral, paroi thoracique, aires ganglionnaires adjacentes) et les localisations métastatiques les plus fréquentes : os , poumons, foie.

La surveillance loco-régionale s'applique au sein traité après traitement conservateur, à la paroi après mammectomie, au sein contro-latéral et aux aires ganglionnaires adjacentes. Cette surveillance doit être assurée par l'examen médical et la mammographie. Il est recommandé la pratique d'un examen clinique 2 à 3 fois par an la première année, tous les six mois par la suite, puis une fois par an à partir de la cinquième année, les récidives locales étant moins fréquentes au-delà de ce délai. Par ailleurs, il semble qu'une surveillance annuelle par mammographie améliore la survie. Les données de la littérature montrent cependant que, dans la majorité des cas, la récidive locale est découverte par la patiente, plus rarement par l'examen clinique et, de façon très occasionnelle, par la mammographie.

Le dépistage des métastases utilise deux méthodes : celles qui s'intéressent à un organe cible (os, foie, poumons...) et les marqueurs tumoraux (CA 15.3). Cependant, un grand nombre de métastases sont révélées par un symptôme ou un examen clinique d'une part, d'autre part 90 % des examens systématiques effectués en surveillance (échographie abdominale, radiographie thoracique, scintigraphie osseuse) sont négatifs et enfin on ne sait pas actuellement guérir les cancers du sein métastatiques. C'est pourquoi, il n'est pas actuellement recommandé de pratiquer des examens paracliniques de façon systématique. En ce qui concerne le dosage du CA 15,3, des essais portant sur son utilité sont actuellement en cours. Par contre, il est évident que tout symptôme clinique apparaissant chez une femme en surveillance d'un cancer du sein doit amener à réaliser les examens paracliniques adaptés.

En fait, beaucoup de réserves exprimées sur la surveillance et ses méthodes disparaîtraient rapidement si le traitement précoce des métastases permettait d'obtenir des rémissions complètes et prolongées ce qui n'est pas le cas à l'heure actuelle.

VIII. Qualité de vie et cancer du sein

L'utilisation de thérapeutiques locales mais agressives, l'étude des séquelles tardives et de la réinsertion des malades témoignent d'une réflexion sur la qualité de vie.

Après chirurgie du sein, les deux principales séquelles sont la limitation du jeu articulaire de l'épaule et le lymphoedème. Les séquelles articulaires peuvent bénéficier d'une rééducation de l'épaule. Le lymphoedème est prévenu par des conseils locaux (limiter les injections, les mouvements de force et les traumatismes locaux). La limitation des indications d'irradiation du creux axillaire a entraîné une diminution de l'incidence des "gros bras". Lorsqu'il apparaît, le lymphoedème peut être combattu par des traitements à base de coumarine (Lysedem*) ou par des moyens locaux mécaniques (massages, drainages lymphatiques, pressothérapie). Le traitement est d'autant plus efficace qu'il est entrepris tôt avant l'apparition d'une fibrose locale. Les séquelles radiothérapiques neurologiques et articulaires sont devenues exceptionnelles. Les séquelles pulmonaires peuvent survenir lorsqu'une grande partie du poumon était incluse dans les champs d'irradiation.

Les complications immédiates de la chimiothérapie sont maintenant mieux contrôlées notamment les vomissements grâce aux antagonistes des récepteurs à la sérotonine. L'alopécie reste un problème bien que certaines drogues actuellement utilisées soient très peu alopéciantes (Mitoxantrone, Vinorelbine). Sur le plan de l'hormonothérapie, les analogues de la LH-RH sont beaucoup mieux acceptés que la castration chirurgicale ou radiothérapique.

A côté des complications propres des traitements, il est évident que la chirurgie mammaire altère l'image corporelle de la femme. Actuellement, les indications de tumorectomie ou de mastectomie partielle représentent la majeure partie des interventions mammaires pour cancer. La reconstruction mammaire apporte une réponse aux patientes perturbées par la perte du sein. Les différentes techniques de reconstruction font appel soit à la mise en place de prothèses internes, soit à des reconstructions par lambeaux (grand dorsal, TRAM).

Cependant, les études de qualité de vie montrent que 20 à 30 % des femmes ont une qualité de vie altérée à long terme. Les patientes atteintes de cancer du sein présentent cependant relativement peu de problèmes sexuels (12 % de plus que les témoins). D'une façon générale, les études montrent une amélioration des troubles psychologiques avec le temps.

La qualité de vie passe également par la possibilité d'une réinsertion professionnelle. Dans une enquête récente, sur 160 patientes, la durée moyenne d'arrêt de travail était de 9 mois. 83 % des femmes ont pu reprendre leur travail dont 1/4 avec une réduction d'horaires. Les problèmes de fertilité et de grossesse possible après cancer du sein sont fréquemment posés chez les femmes jeunes. Des enquêtes épidémiologiques montrent qu'une grossesse n'altère pas l'évolution du cancer du sein stabilisé. Sur le plan du traitement substitutif de la ménopause, il n'est actuellement pas recommandé après traitement d'un cancer du sein.

Les progrès des connaissances réalisés ces dernières années dans le cancer du sein ont permis d'étendre les indications de traitement conservateur, de diminuer les indications d'irradiation, de développer une hormonothérapie avec peu de séquelles et de limiter les effets secondaires de la chimiothérapie. Dans l'attente de traitements plus efficaces à la phase métastatique de ce cancer, il est indispensable de développer le dépistage et les traitements adjuvants afin de faire reculer la mortalité engendrée par cette pathologie.

Références

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