Document Medespace - 1999
Source : Cancers : évaluation, traitement et surveillance. JM Andrieu & P Colonna Ed. ESTEM, Paris 1997.

Rétinoblastome

F. Doz et J.M. Zucker

I. Épidémiologie et génétique

Développé à partir des cellules neuroectodermiques primitives de la rétine, souvent déjà porteuses d'un marqueur spécifique des cellules photoréceptrices, le rétinoblastome est la plus fréquente des tumeurs malignes de l'oeil chez l'enfant. Son incidence est de 1/30 000 à 1/15 000 naissances avec un sex ratio de 1,5/1. Deux tiers des cas correspondent à des tumeurs unilatérales, un tiers à des tumeurs bilatérales. L'âge médian au diagnostic est de 2 ans, mais de moins de 12 mois dans les formes bilatérales.

De nombreuses familles de rétinoblastome (10 % de l'ensemble des cas) ont été depuis longtemps reconnues et suivies sur plusieurs générations. L'analyse statistique des données épidémiologiques, et notamment de la fréquence dans ces familles de l'atteinte bilatérale, ou unilatérale multifocale, et du début précoce des symptômes, a contribué à l'élaboration d'un modèle explicatif de la cancérogenèse par deux mutations successives (Knudson), et a permis d'évaluer à environ 40 % le pourcentage des formes héréditaires -autosomiques dominantes à pénétrance presque complète-, de la maladie ; dans lesquelles la première mutation -ancienne et transmise, ou nouvellement apparue et transmissible-, est prézygotique, présente dans toutes les cellules germinales, et la seconde mutation somatique, post-zygotique. Dans les formes non héréditaires, les deux mutations sont somatiques. Enfin dans un petit nombre de cas sporadiques, l'association au rétinoblastome d'un syndrome malformatif congénital comportant parfois un retard mental, d'une réduction du taux plasmatique de l'estérase D et d'une délétion constitutionnelle du bras long du chromosome 13 a pu orienter vers la localisation du gène du rétinoblastome sur la bande 13q1.4. L'ensemble de ces faits devait déboucher sur la découverte du gène Rb1, dont les deux copies alléliques doivent être inactivées (perte d'hétérozygotie) dans les cellules rétiniennes pour que se développe la tumeur, et qui fonctionne ainsi comme un anti-oncogène. Dans les formes héréditaires sans antécédent familial de rétinoblastome, on a pu également, lors de l'examen du fond d'oeil de l'un des parents retrouver un aspect cicatriciel évoquant un exceptionnel rétinoblastome spontanément régressif, et on sait actuellement que la mutation germinale au niveau du gène Rb est dans la grande majorité des cas d'origine paternelle.

De nombreux arguments sont actuellement en faveur du rôle des anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur dans d'autres cancers de l'enfant et de l'adulte. Néanmoins il n'est pas certain que l'anomalie du gène Rb explique à elle seule l'oncogenèse du rétinoblastome. En effet des modèles expérimentaux de transfection de cellules tumorales humaines déficitaires en produit du gène Rb, avec un virus dans lequel le gène Rb a été incorporé, montre que la tumorigénicité des cellules peut persister. De plus, des anomalies cytogénétiques différentes des altérations du chromosome 13 ont été mises en évidence dans le caryotype de cellules tumorales de rétinoblastome.

Dans les formes sporadiques les risques de récurrence sont pour les formes bilatérales et respectivement chez les descendants et les germains puînés de 50 % et de 5,7 % ; pour les formes unilatérales respectivement de 2,2 % et de 0,5 %. Dans les formes familiales le risque dépends du lien de parenté du sujet atteint avec le premier cas familial : selon que celui-ci est apparenté de premier, deuxième ou troisième degré, le risque pour les germains puînés est respectivement de 50 %, 20 % et 10 %.

II. Diagnostic

A- CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE

Deux signes révélateurs sont particulièrement fréquents. Dans plus de la moitié des cas, le premier symptôme est le reflet pupillaire blanchâtre (leucocorie), habituellement repéré par les parents, dont l'aspect évolué est l'oeil de chat amaurotique. Fugace au début, il n'est parfois pas retrouvé par le pédiatre qui doit néanmoins le prendre en compte et toujours demander sans délai l'examen du fond d'oeil. Il en va de même lorsqu'un strabisme souvent interne est le symptôme inaugural : ce signe prétendument banal chez un jeune enfant ne doit jamais être négligé. Le diagnostic de rétinoblastome peut également être porté à l'occasion d'un dépistage systématique familial. Enfin d'autres circonstances sont plus rares et correspondent en général à des formes évoluées pour lesquelles les symptômes initiaux ont été méconnus : exophtalmie, signes inflammatoires locaux, anisocorie, hétérochromie irienne.

B- DIAGNOSTIC POSITIF ET DIFFÉRENTIEL

C'est le fond d'oeil sous anesthésie générale, pratiqué par un ophtalmologiste entraîné en milieu spécialisé, qui permet de porter le diagnostic de certitude et d'évaluer l'extension endo-oculaire. Le rétinoblastome se présente souvent sous la forme évocatrice d'une tumeur blanc-jaunâtre très vascularisée, volontiers implantée au pôle postérieur de la rétine et faisant saillie vers le vitré (forme endophytique) ; parfois la tumeur est masquée par un décollement rétinien (forme exophytique) ou une hémorragie vitréenne ; ou est plus difficile à repérer car antérieure. Ce sont uniquement dans les rares formes atypiques au fond d'oeil que le diagnostic différentiel se pose. L'infestation oculaire à toxocara canis touche en général des enfants plus âgés pour lesquels on retrouve un contexte épidémiologique favorisant. Devant un décollement rétinien on peut évoquer la persistance du vitré primitif, mais l'échographie peut aider à écarter ce diagnostic, ou chez un prématuré une fibroplasie rétrolentale. Enfin l'hamartome astrocytaire a un aspect différent, avasculaire, et la maladie dégénérative de Coats présente des télangiectasies rétiniennes habituellement unilatérales à expression plus tardive. La découverte de calcifications à l'échographie oculaire ou au scanner orbitaire (plus de 2/3 des cas) est quasi pathognomonique du rétinoblastome.

III. Bilan d'extension et facteurs pronostiques

A- LE FOND D'OEIL

Le fond d'oeil fait le bilan de l'atteinte rétinienne : on précise le caractère uni- ou bilatéral et, sur un côté donné, l'atteinte uni- ou multifocale. Une atteinte unilatérale unifocale (60 %) correspond à une forme non héréditaire, une atteinte unilatérale multifocale (10 %) de même qu'une atteinte bilatérale (30 %) correspondent à une forme héréditaire.

Le degré d'envahissement rétinien est précisé sur des schémas de fond d'oeil selon le groupage de Reese (tableau 1).

Tableau 1 - Classification de Reese-Ellsworth en 5 groupes

1- Tumeur unique ou multiple < 4 dp, en arrière de l'équateur de l'oeil.

2- Tumeur unique ou multiple 4-10 dp, en arrière de l'équateur de l'oeil.

3- Tumeur isolée > 10 dp, en arrière et/ou toute tumeur en avant de l'équateur de l'oeil.

4- Tumeurs multiples dont certaines > 10 dp et tumeur allant jusqu'à l'ora serrata.

5- Tumeur envahissant > 1/2 rétine et/ou ensemencement du vitré.
dp : diamètre papillaire = 1,5 à 1,75 mm.

L'emplacement et le relevé des dimensions de la ou des tumeurs permettent de poser les indications du traitement local. Aucun autre examen n'est nécessaire dans ces formes peu évoluées.

B- LES EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

En cas d'indication d'énucléation ou lorsqu'il existe une atteint de la papille, le bilan d'extension comprend en outre l'imagerie orbito-encéphalique (la tomodensitométrie explorant mieux l'orbite et l'imagerie par résonance magnétique les voies optiques). Après une énucléation, l'examen anatomopathologique du globe oculaire par un pathologique expérimenté permet de définir l'extension intra-oculaire : on note un envahissement partiel ou massif de la choroïde, un envahissement voire un franchissement de la sclère (qui exposerait à un risque d'atteinte orbitaire par contiguïté), et une atteinte de la chambre antérieure de l'oeil. On recherche également les critères d'envahissement du système nerveux au niveau du nerf optique dont le plus long fragment possible doit être enlevé lors de l'énucléation ; l'envahissement au niveau de l'émergence du nerf optique ou en arrière de la lame criblée restent des critères d'extension locale, par contre un envahissement de la tranche de section du nerf optique et/ou de ses gaines méningées font craindre la possibilité d'une atteinte neuroméningée.

C'est seulement lors d'une atteinte extra-rétinienne ou extra-oculaire que le bilan d'extension doit comprendre en outre une analyse cytologique du liquide céphalo-rachidien et l'examen cytologique et histologique de deux sites de moelle osseuse iliaque. Enfin une scintigraphie osseuse doit être demandée dans les rares cas avec atteinte orbitaire.

C- LES FACTEURS DE RISQUE

Ils ont pu être dégagés des études menées en Europe et aux États-Unis :

. long délai au diagnostic ;
. tumeur unilatérale chez un garçon âgé de plus de 3 ans au diagnostic ;
. envahissement extra-rétinien lors de l'énucléation : atteinte masse de la choroïde et/ou de l'uvée antérieure ; atteinte de la tranche de section du nerf optique ; atteinte de la sclère avec ou sans effraction vers l'orbite ;
. histologie indifférenciée ;
. dissémination hématogène ou dans le système nerveux central.

IV. Principes et indications thérapeutiques

Le traitement doit être effectué en milieu spécialisé. Les indications sont posées en fonction du bilan initial. Elles sont fondées sur le souci constant d'assurer la meilleure efficacité tout en minimisant les séquelles visuelles et esthétiques ultérieures ainsi que le risque de deuxième tumeur.

A- LORSQU'IL S'AGIT D'UNE MALADIE EXCLUSIVEMENT RÉTINIENNE

Les traitements locaux permettent de guérir la très grande majorité des patients.

L'indication d'énucléation est indiscutable devant un rétinoblastome unilatéral de groupe V, une atteinte de la chambre antérieure de l'oeil, un glaucome douloureux avec perte de l'acuité visuelle, enfin une absence de réponse au traitement conservateur.

Devant un rétinoblastome bilatéral, l'énucléation -lorsque son indication est posée-, est réservée au côté le plus atteint pour essayer de préserver par un traitement conservateur la meilleure vision possible de l'autre côté.

D'autres techniques ophtalmologiques à visée conservatrice peuvent être utilisées lorsque la tumeur est à distance de la macula et de la papille : la cryothérapie qui permet de combattre certaines petites tumeurs périphériques ; la photocoagulation agissant par dévascularisation, est surtout utilisée pour des petits résidus tumoraux après irradiation.

La radiothérapie est le traitement à visée conservatrice traditionnel et éprouvé des rétinoblastomes uni ou bilatéraux et doit être effectuée par une équipe entraînée à cette pathologie. Le plus souvent l'irradiation est faite par voie externe par un faisceau latéral de photons ou d'électrons de haute énergie (4 à 8 Mev) délivrant 45 grays en 5 semaines. La dosimétrie doit être particulièrement attentive afin de minimiser les risques de l'irradiation cutanée, osseuse, cristallienne, cornéenne et hypophysaire. L'irradiation interstitielle (disque de cobalt ou mieux actuellement d'125iode radioactif disposés sur la sclère en regard de la tumeur) est réservé à de petites lésions mesurant moins de 15 mm à distance de la macula et de la papille. Ces techniques sont particulièrement intéressantes pour tenter d'atténuer les séquelles.

Le rétinoblastome est une tumeur très chimiosensible et la mise en évidence dans les formes extra-oculaires de l'efficacité de certaines associations de drogues, Étoposide et Carboplatine notamment, permet d'envisager leur utilisation première (chimiothérapie néo-adjuvante) dans certaines tumeurs intra-oculaires sans atteinte du vitré, lorsqu'on peut espérer après réduction de la tumeur par la chimiothérapie, une optimisation du traitement local conservateur : la thermochimiothérapie associant au Carboplatine IV une hyperthermie par le laser diode, est venue en donner tout récemment une illustration prometteuse.

B- EN CAS DE MALADIE À LA FOIS INTRA ET EXTRA-RÉTINIENNE

Les indications thérapeutiques sont posées en fonction du bilan d'extension.

C'est dans ces formes graves de rétinoblastome que la chimiothérapie est une part importante du traitement. Les drogues actives sont les mêmes que celles utilisées dans le traitement d'autres tumeurs neuroectodermiques primitives : agents alkylants (en particulier le cyclophosphamide), vinca-alcaloïdes, dérivés du platine, épipodophyllotoxines et anthracyclines (en particulier l'adriamycine).

Actuellement les indications de chimiothérapie adjuvante après énucléation ne sont pas systématiques en cas d'atteinte extra-rétinienne mais confinée au globe oculaire. En effet, le rôle pronostique de l'envahissement choroïdien isolé n'est pas démontré (malgré le risque théorique de métastases par voie hématogène). De même l'atteinte du nerf optique dans sa portion toute initiale (au niveau de la papille, en avant de la lame criblée), voire plus postérieure (en arrière de la lame criblée mais en avant de la tranche de section), en l'absence d'envahissement des gaines méningées, n'est pas aujourd'hui non plus en elle-même une indication certaine de chimiothérapie. Il semble actuellement que le risque maximal de rechute concerne les malades qui présentent à la fois un envahissement choroïdien et un envahissement du nerf optique même dans sa portion la plus antérieure. C'est donc l'analyse multi-variée des différents paramètres histologiques de l'atteinte extra-rétinienne qui permet au mieux de poser les indications de traitement. Toutefois la chimiothérapie est également formellement indiquée en cas d'envahissement extra-scléral même sans atteinte du nerf optique et/ou de ses gaines méningées, même sans atteinte choroïdienne ou de la sclère.

Des programmes d'intensification thérapeutique par haute dose de chimiothérapie avec support d'autogreffe de moelle osseuse peuvent être actuellement proposés en cas d'atteinte de la tranche de section du nerf optique, d'atteinte orbitaire, de diffusion hématogène (moelle osseuse et squelette essentiellement) et/ou d'atteinte neurogène (diffusion méningée et/ou intracérébrale).

Les extensions extraoculaires par contiguïté (envahissement de la tranche de section du nerf optique et/ou de ses gaines méningées, envahissement orbitaire) doivent également bénéficier d'une irradiation soit externe par voie antérieure, soit, quand cela est possible, interstitielle par des fils d'iridium ou mieux des grains d'iode radioactifs.

Les indications d'exentération pour envahissement orbitaire sont devenues très rares étant donné le caractère mutilant de cette chirurgie qui, de plus, ne résoud pas toujours le problème carcinologique.

V. Évolution

A- DANS LES FORMES LOCALISÉES À LA RÉTINE

C'est l'examen du fond d'oeil initialement bimestriel puis plus espacé, si l'évolution le permet, qui est essentiel à la surveillance. Il permet la mise en route de traitements locaux complémentaires (cryothérapie, photocoagulation) pour une évolutivité localisée. Un éventuel échec du contrôle local conservateur devrait entraîner une énucléation secondaire. Le pronostic de survie à 5 ans de ces formes intra-rétiniennes est d'environ 90 % dans la plupart des séries. Néanmoins la surveillance doit être très prolongée chez ces patients car ils sont exposés, en plus du risque de rechute qui diminue avec le temps, à un risque élevé de deuxième tumeur favorisée par le contexte génétique de défaut d'anti-oncogène et traduisant la pléiotropie du gène Rb : tumeur de la région pinéale et sarcome osseux (risque x 2000) mais aussi à distance (risque x 500) dans le champs d'irradiation ou même en l'absence de radiothérapie.

B- DANS LES FORMES AVEC ATTEINTE EXTRA-RÉTINIENNE

Les formes avec atteinte extra-rétinienne ont une gravité variable : les envahissements choroïdiens isolés ou les envahissements isolés de la portion initiale du nerf optique sans atteinte des gaines méningées ni de la tranche de section semblent partager le bon pronostic des formes exclusivement rétiniennes. Par contre les formes avec envahissement à la fois de la choroïde et de la portion initiale du nerf optique ont un pronostic plus péjoratif (survie d'environ 65 % à 5 ans) ; il en est de même pour les formes avec envahissement extra-scléral.

Dans les formes avec atteinte de la tranche de section et/ou des gaines méningées du nerf optique, avec envahissement orbitaire ou avec toute atteinte extra-orbitaire, le pronostic est beaucoup plus sévère ; l'intensification chimiothérapique proposée actuellement pour ces cas permettra peut-être d'améliorer la survie.

C- EN CONCLUSION

Le rétinoblastome est une maladie rare mais dont le diagnostic doit être reconnu dès les premiers symptômes (leucocorie, strabisme). Le diagnostic précoce permet de prendre en charge la maladie au stade limité à l'atteinte rétinienne et de poser les indications du traitement le plus souvent conservateur.

Les formes graves avec atteinte extra-rétinienne et même extra-oculaires bénéficient de traitements chimio- et radiothérapiques qui permettent d'améliorer le pronostic. Ainsi les atteintes orbitaires et/ou métastatiques par voie hématogène peuvent-elles être aujourd'hui accessible au traitement. Toutefois, les métastases dans le système nerveux central restent d'un pronostic extrêmement sombre.

Les acquisitions récentes de la génétique moléculaire font envisager actuellement des possibilités de diagnostic anténatal notamment au sein des familles atteintes. Lorsqu'une grossesse à risque est menée à terme, le dépistage précoce permet d'augmenter la proportion de formes de bon pronostic reconnues à un stade peu évolué.

Références

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