- Document Medespace - 1999
- Source : Cancers : évaluation, traitement et surveillance. JM Andrieu & P Colonna Ed. ESTEM, Paris 1997.
T. Lebret et S. Khoury
Cancer de la prostate
I. ÉpidémiologieLe cancer de la prostate est l'un des cancers masculins les plus fréquents. Dans les pays industrialisés, il arrive au 2e ou 3e rang et son incidence ne cesse d'augmenter régulièrement. Elle est néanmoins variable selon les continents et les ethnies. Une forte incidence est retrouvée dans les populations des États-Unis, en particulier dans la population noire américaine mais également en Europe de l'Ouest. Elle est beaucoup plus faible en Asie et dans l'Europe de l'Est. En France elle est de 36,5 pour 100 000, 95 % des cas sont compris entre 57 et 88 ans et l'âge médian est de 73 ans (6).
La prévalence, c'est-à-dire le nombre de personnes atteintes par la maladie à un moment donné, est mal connue pour le cancer de la prostate. Il faut ajouter au nombre de cas de cancers cliniquement diagnostiqués, celui des cancers latents ou microscopiques ou infra-cliniques, beaucoup plus fréquents, et pour lesquels on ne peut faire que des approximations à partir des séries d'autopsie. Environ 20 % des autopsies réalisées chez les personnes de plus de 45 ans, de sexe masculin, retrouvent des lésions cancéreuses prostatiques (80 % chez les hommes de plus de 80 ans). Ces chiffres sont très importants et posent le problème de la prise en charge thérapeutique du cancer de la prostate. En effet le cancer de la prostate reste la deuxième cause de mortalité chez l'homme par cancer et la première cause après 70 ans. En fait seul 30 % des hommes atteints d'un cancer à un stade clinique décèdent de leur cancer. Il est très difficile de faire le diagnostic avant les premières manifestations cliniques. Le dosage des P.S.A. aboutit à une augmentation considérable du dépistage individuel. Cette attitude à des effets positifs puisqu'elle permet de découvrir des cancers prostatiques chez des patients jeunes. Elle a également des effets négatifs car la plupart des cancers de prostate diagnostiqués sont infra-cliniques et atteignent le plus souvent des hommes âgés pour lesquels aucun traitement ne sera nécessaire mais où l'annonce du diagnostic sera psychologiquement difficile à gérer.
La très grande différence de prévalence histologique et de prévalence clinique du cancer de la prostate est l'un des éléments qui confirme la non recommandation du dépistage de masse du cancer de la prostate. Pour ce qui est du dépistage individuel, les données épidémiologiques doivent être intégrées par le médecin dans sa réflexion lorsqu'il envisage le dépistage ; le diagnostic des lésions cliniquement présentées devrait sûrement pouvoir être amélioré. Enfin l'âge et surtout l'espérance de vie doivent toujours être pris en compte dans cette pathologie. Le dépistage du cancer de prostate par dosage systématique du PSA est donc inutile a l'échelon d'une population.
Les différences de sensibilité au cancer de prostate sont probablement génétiquement déterminées ; si elles permettent d'expliquer en partie les disparités géographiques et ethniques, l'augmentation relativement rapide de l'incidence et de la mortalité chez les migrants asiatiques (les chinois aux États-Unis) suggère nettement que l'environnement, au sens le plus large du terme, joue un rôle capital. La très grande disparité des chiffres entre population noire et blanche aux États Unis et la baisse de mortalité observée parmi les cohortes de naissance plus récentes dans plusieurs pays n'est probablement pas due à des artefacts. Il peut être invoqué un changement dans les comportements alimentaires, une exposition accrue à des toxiques ou bien un changement des habitudes sexuelles. Cette dernière hypothèse a été évoquée il y a quelques années sans que des études précises puissent l'étayer. En fait il est probable que des facteurs génétiques et d'environnement conditionnent l'évolution des foyers dysplasiques ou latents qui sont très fréquents dans la prostate surtout dans la population âgée. Le déterminisme de la carcinogenèse reste néanmoins ignoré.
De nombreuses études ont été entreprises pour tenter d'identifier les facteurs étiologiques du cancer de prostate. Leur connaissance, en effet, permettrait vraisemblablement une prévention efficace. Il existe probablement une prédisposition génétique à développer ce cancer. Le risque apparaît deux à trois fois plus important chez les parents au premier degré de sujets atteints. L'hormono-dépendance de la prostate a naturellement fait suspecter un dysfonctionnement endocrinien. Actuellement il n'est pas possible d'individualiser des populations à risque chez qui on aurait individualisé des troubles endocriniens.
II. Anatomo-pathologie
L'anatomie de la glande prostatique est beaucoup mieux connue depuis les travaux de Mac Neal qui ont permis de diviser cette glande en plusieurs zones correspondant à des entités histologiques. L'ancienne classification de prostate "périphérique" et prostate "centrale" n'a plus de raison d'être. En fait Mac Neal a observé quatre zones différentes, une zone antérieure où le cancer de prostate ne se développe que très rarement, une zone centrale, siège de 8 % des cancers prostatiques, une zone de transition qui donne naissance à 25 % des adénocarcinomes et surtout une zone périphérique qui elle, est le siège de prédilection de l'adénocarcinome puisqu'il prend naissance dans cette zone dans 67 % des cas.
Ces zones différentes ne sont pas des compartiments clos. Bien qu'il existe entre elles des variations histologiques subtiles (aussi bien dans l'architecture glandulaire que dans le tissu conjonctif) ceci explique que le cancer puisse se retrouver, à des fréquences différentes, dans les divers lobes.
Le cancer de la prostate atteint dans la quasi totalité des cas la glande prostatique et est un adénocarcinome le plus souvent polymorphe. Les autres tumeurs malignes (rhabdomyosarcome, carcinosarcome, léomyosarcome) sont des tumeurs exceptionnelles. Du point de vue histologique ce cancer de prostate peut être plus ou moins différencié et la classification utilisée est celle proposée par Gleason permettant de définir un score appelé score de Gleason. Ce système est basé sur l'analyse de différents critères de la tumeur que l'on peut diviser en 5 aspects qui sont notés de 1 à 5. Comme la tumeur n'a pas un aspect uniforme, ce système tient compte des aspects les plus étendus en surface, le grading histologique est la somme des deux aspects histologiques retenus. Il est donc noté de 2 à 10, 2 représentant les tumeurs bien différenciées et le score 10 étant celui des tumeurs les plus indifférenciées, c'est-à-dire les plus graves. Ce système de Gleason permet d'établir un score histologique et ce dernier est en étroite corrélation avec la survie des patients.
Parallèlement à ces grades histologiques il existe une stadification clinique du cancer de la prostate. La classification de Whitmore et Jewett est actuellement abandonnée et on préfère utiliser la classification clinique TNM 1992.
Malgré l'utilisation des nouvelles techniques d'exploration la classification des cancers de prostate reste difficile, en particulier au stade localisé, la stadification reste souvent sujette à une marge d'erreur. Habituellement les méthodes d'investigations sous-estiment l'extension tumorale. La tumeur est souvent plus étendue localement que le laisse supposer la clinique.
La stadification revêt une importance particulière pour la prise en charge thérapeutique du cancer de prostate, en effet le traitement dépend étroitement du stade de la tumeur. Le clinicien doit s'efforcer de parfaire cette stadification cliniquement et radiologiquement. Le choix entre la chirurgie, la radiothérapie ou l'hormonothérapie est décidé au terme d'un bilan qui classe la tumeur en TNM (5).
III. Diagnostic
De par la forte incidence du cancer de prostate il paraît justifié de différencier le dépistage du cancer et le diagnostic de celui-ci. En effet, de plus en plus, avant l'apparition des premiers signes cliniques, le diagnostic de cancer de prostate peut être également suspecté par des simples dosages biologiques (P.S.A.) et le médecin se trouve très souvent face à un diagnostic pré-clinique.
A- DÉPISTAGE
Le cancer de la prostate ne présente souvent aucune symptomatologie et sa découverte peut être fortuite, soit après résection trans-urétrale pour hypertrophie bénigne de prostate soit après adénomectomie chirurgicale par taille vésicale. Mais surtout, il peut être suspecté par un taux de PSA élevé ou par un toucher rectal systématique.
a) Le toucher rectal
La glande prostatique est en forme de châtaigne ; la base correspond au col de la vessie et l'apex repose sur le diaphragme uro-génital. Chez la plupart des patients le contour de la prostate peut être palpé a travers la paroi antérieure du rectum. La base de la prostate peut habituellement être délimitée par le bout du doigt de l'examinateur sous forme d'une dépression transverse. Le cancer a une consistance plus dure, il peut se présenter comme une induration localisée entourée par un tissu prostatique normal, il peut aussi apparaître sous l'aspect d'une glande uniformément indurée et irrégulière. Il faut cependant savoir que toute induration prostatique n'est pas forcément un cancer. D'autres causes de nodules sont à connaître : calculs prostatiques, prostatite, fibrose post-opératoire ou bien infarctus prostatique. Le toucher rectal permet également de connaître l'extension locale de la tumeur prostatique. En effet le palper latéral permet de délimiter l'extension à la graisse péri-prostatique voire jusqu'aux releveurs de l'anus. A un stade encore plus évolué les vésicules séminales, qui normalement ne sont pas palpables, peuvent augmenter de volume et devenir alors fixes et fermes.
b) Les marqueurs prostatiques
Actuellement nous disposons de trois marqueurs biochimiques principaux que sont les phosphatases acides prostatiques, les phosphatases alcalines et surtout l'antigène prostatique spécifique (PSA).
L'antigène prostatique spécifique, qui a été isolé en 1979 par Wang, est certainement le marqueur actuellement le plus utilisé pour le dépistage et le suivi des cancers de la prostate. Plusieurs dosages peuvent être utilisés et il est toujours important de connaître les valeurs normales du test utilisé afin de les comparer à la valeur du patient. Le taux de PSA est en fait difficile à interpréter. Il dépend de plusieurs facteurs : d'une part du volume de la prostate, de la masse tumorale mais également du degré de différenciation de la prostate. En effet un faible taux de PSA peut être dû à une petite prostate sans cancer mais également à une prostate néoplasique très différencié, la glande prostatique ne sécrétant alors plus cette antigène. Dans certaine tumeur anaplasique le PSA peut même être faussement indétectable. Pour les cancers moyennement différenciés il est admis qu'un gramme de cancer élève les PSA de 3,5 ng/ml alors qu'un gramme d'adénome l'élève de 0,3 ng/ml. En pratique une valeur supérieure à 10 doit faire suspecter un cancer, une valeur supérieure à 40 doit faire suspecter une maladie extra-capsulaire, et une valeur supérieure à 100 ng/ml un cancer métastasé.
L'utilisation du PSA seul n'est pas suffisant pour le dépistage du cancer de la prostate. Le taux de ce marqueur doit être associé au toucher rectal. En fait seul l'examen histologique peut donner la confirmation du diagnostic. Les PSA ont également un rôle important dans le suivi des patients chez qui le diagnostic a été porté (1). Dans les suites de la prostatectomie radicale le PSA doit être nul. Une élévation de celui-ci fait fortement craindre une récidive ou une maladie résiduelle. Après radiothérapie la chute du taux de PSA est moins marqué (7), il doit rester inférieur à 2 au cours de la 1re année. Le PSA est également un indicateur utile à la réponse aux divers traitements hormonaux et aux traitements de deuxième lignes des cas hormono-résistance. Une bonne réponse aux traitements est représentée par une chute des PSA qui sont en dessous de 10 et se stabilisent en fait en dessous de 2 ng/ml. Chez ces patients une nouvelle augmentation des PSA est habituellement un signe précoce de la reprise de la progression et peut précéder les symptômes de plusieurs mois. La fiabilité des dosages répétés de PSA (à réaliser dans le même laboratoire) représente un bon reflet de l'activité de la maladie et peut dispenser des scintigraphies osseuses de contrôle répétées.
La phosphatase acide prostatique est essentiellement utilisée dans l'évaluation et le suivi des cancers localement évolués ou métastasés. En pratique l'augmentation franche des PAP chez un malade présentant un cancer de prostate est en faveur d'une maladie localement avancée ou métastatique. Le taux de phosphatase acide ne joue donc aucun rôle dans le dépistage du cancer.
La phosphatase alcaline est un facteur pronostic important dans la maladie métastatique. Toutefois les phosphatases alcalines n'augmentent pas toujours en proportion du volume tumoral des métastases osseuses en particulier quand l'activité ostéroblastique induite par la présence de la tumeur est peu prononcée.
c) L'échographie trans-rectale de prostate
L'intérêt de l'échographie trans-rectale de prostate dans le dépistage du cancer est proche de zéro. En effet cet examen n'est ni sensible ni spécifique du cancer de prostate. L'image d'un nodule hypo-échogène dans la zone périphérique de la prostate a été le signe de base de l'échographie pour le diagnostic du cancer de la prostate. Il existe en fait de nombreux faux positifs (erreur de réglage de l'échographe, hématome après ponction, pédicule vasculaire, utricule hypertrophié, abcès prostatique, dilatation de canaux éjaculateurs, ...). Pour ce qui est du bilan d'extension local, il semble également que l'échographie ait perdu de son intérêt. En effet, le franchissement capsulaire est plus difficilement appréciable à l'échographie qu'au toucher rectal et, isolée, l'échographie est insuffisante pour préciser l'extension locale de la tumeur. Enfin, pour le suivi des patients (après prostatectomie, traitement hormonal ou radiothérapie) là aussi l'échographie n'est pas performante ; en effet la récidive ou la reprise de l'évolution de la maladie ne peuvent être que très difficilement appréciées par l'échographie trans-rectale. Rappelons enfin que l'échographie sus-pubienne n'a plus de raison d'être pratiquée pour la visualisation de la prostate.
B- DIAGNOSTIC CLINIQUE
Les manifestations cliniques ne sont pas spécifiques du cancer. Ce sont celles de l'obstruction urinaire provoquée par l'évolution locale de la tumeur et les troubles provoqués par la diffusion de la maladie dans l'organisme, en particulier au squelette. En pratique la constatation de ces manifestations conduit à réaliser un toucher rectal qui retrouve une lésion prostatique plus ou moins typique.
a) Les manifestations urinaires
L'évolution locale du cancer prostatique peut engendrer une gêne à l'écoulement des urines. L'obstruction urinaire est alors révélée par une dysurie, une rétention aiguë ou chronique, une pollakiurie ou une infection urinaire. L'hématurie peut même parfois accompagner ce tableau. L'hémospermie est exceptionnellement le signe révélateur du cancer de la prostate. Lorsque la progression carcinologique se fait aux dépens du trigone, l'installation d'une insuffisance rénale par compression des uretères terminaux peut ouvrir alors le tableau clinique. A l'extrême il n'est pas rare de diagnostiquer un adénocarcinome de prostate à la suite d'un épisode d'anurie ou par la découverte d'une hydronéphrose uni ou bilatérale.
b) Manifestation régionale
La progression en arrière vers le rectum engendre exceptionnellement un ténesme, faux besoin ou une constipation. Parfois les patients décrivent des douleurs périnéales en rapport avec des atteintes nerveuses. L'envahissement des ganglions lymphatiques est habituellement asymptomatique mais parfois les ganglions peuvent comprimer les uretères et réaliser ainsi une dilatation, plus ou moins symptomatique, des cavités urinaires supérieures.
c) Manifestation générale
Il existe des manifestations métastatiques de la maladie prostatique. Ce cancer est lymphophile et se dissémine également par voies sanguines. Les métastases osseuses sont les plus fréquentes largement devant les atteintes pulmonaires et hépatiques. Ces métastases sont toujours accompagnées d'une élévation du taux de PSA.
Les oedèmes des membres inférieurs par blocage des ganglions pelviens est parfois un signe révélateur. Un affaiblissement de l'état général, une perte pondérale, des phosphatases acides ou des antigènes prostatiques spécifiques élevés peuvent être les premiers indices de l'existence d'un cancer de prostate métastasé. En fait, les localisations métastatiques osseuses sont les plus fréquentes, elles sont révélées par des douleurs, des fractures pathologiques ou des lésions neurologiques par atteinte vertébrale.
d) La "preuve" histologique
Le diagnostic de cancer de prostate doit toujours être confirmé par un examen histologique. Celui-ci est pratiqué sur le produit de biopsies prostatiques. Ces biopsies prostatiques sont actuellement réalisées le plus souvent sous échoguidage. En effet l'échographie permet de repérer les zones suspectes et surtout permet d'étaler les biopsies sur l'ensemble de la glande afin de pouvoir réaliser une réelle cartographie de la prostate. Ainsi, après examen histologique, on pourra connaître par ces "carottes" la localisation exacte du cancer de prostate, son type histologique, le score de Gleason, et enfin il sera possible d'apprécier un éventuel envahissement capsulaire voire péri-prostatique sur l'extrémité des biopsies.
IV. Bilan d'extension
Le bilan d'extension du cancer de prostate comprendra une scintigraphie osseuse, un scanner abdominal, une urographie intraveineuse ou une échographie rénale et un dosage du PSA.
A- LA SCINTIGRAPHIE OSSEUSE
La scintigraphie osseuse ou gammagraphie osseuse est un examen qui recherche une dissémination osseuse à distance. Actuellement le radio-isotope utilisé est le Tc99m, qui est un émetteur gamma pur de 6 heures de période et de 140 KeV d'énergie. La phase osseuse apparaît 3 à 4 heures après l'injection. Cette scintigraphie est d'une très grande sensibilité pour la détection des lésions osseuses mais la spécificité est loin d'être excellente. En effet chez le sujet âgé de nombreuses pathologies peuvent donner des images d'hyperfixation du radio-isotope (dégénérescence osseuse, séquelles de foyers de fracture anciens, ...). Chez les patients ayant un taux de PSA supérieur à 100, son intérêt est discuté car en effet les métastase osseuses sont présentes dans plus de 99 % des cas.
B- LE SCANNER
Le scanner est utile pour connaître l'extension loco-régionale et également pour la surveillance post-thérapeutique. L'examen tomodensitométrique permet tout d'abord de visualiser la tumeur, cette visualisation est en fait décevante, en effet il n'est pas possible de différencier le tissu malin du tissu bénin et seule la taille totale de la prostate peut être connue sans que le volume néoplasique soit appréhendé.
Le scanner apporte beaucoup plus de renseignements sur l'extension loco-régionale. La rupture de la capsule se traduit par une augmentation de la densité de la graisse péri-prostatique essentiellement identifiée en postéro-latéral. Le signe sémiologique est mis à défaut chez des patients maigres ou en cas de volumineux plexus veineux péri-prostatiques. L'envahissement des vésicules séminales est d'autant plus facile que la prostate n'est pas de gros volume. L'envahissement au rectum et à la base de la vessie est également visible sur le scanner. L'extension lymphatique est ensuite jugée sur la présence d'adénopathies iliaques ou obturatrices. Au scanner on considère comme pathologique une adénopathie supérieure à 1 cm. La fiabilité de la TDM varie selon les séries de 80 à 90 % pour les adénopathies lombo-aortiques ; elle est d'autre part un bon examen pour identifier les adénopathies obturatrices et iliaques internes. Certaines équipes néanmoins ne pratiquent plus de scanner dans le cadre du bilan d'un cancer de prostate. En effet le taux de PSA permet de sélectionner les candidats à un traitement curateur et un curage ganglionnaire permet de savoir, chez ces patients, si il existe un envahissement ganglionnaire.
C- LES PSA
Le dosage des PSA est directement relié à la masse tumorale ainsi qu'à la différenciation du tissu néoplasique. Lorsque les PSA sont supérieurs à 100 il existe dans 99 % des cas des métastases.
D- L'UIV OU L'ÉCHOGRAPHIE RÉNALE
Ces deux examens peuvent être réalisés au choix, il permettent de connaître le retentissement rénal de la lésion prostatique. L'obstruction urétrale est bien appréciée sur les clichés per et post mictionnels.
E- LA RADIOGRAPHIE DE THORAX ET L'ÉCHOGRAPHIE HÉPATIQUE
Ces deux examens permettent de rechercher les métastases pleurales, pulmonaires et hépatiques.
F- L'IRM
Cet examen est en cours d'évaluation. Avec l'antenne endorectale, il semble possible de différencier le tissu prostatique normal du tissu néoplasique.
V. Le traitement
Le traitement du cancer de la prostate se divise en deux parties. D'une part le traitement curateur, qui ne peut être que radical comprend soit la prostatectomie chirurgicale, soit la radiothérapie externe. Le traitement palliatif comprend par contre le traitement hormonal, la radiothérapie externe, mais également le traitement des complications et des métastases.
A- LA PROSTATECTOMIE RADICALE
Cette intervention a pour but de réaliser l'exérèse de l'ensemble de la prostate, des vésicules séminales et d'une partie des déférents. De réputation difficile et classée comme intervention à risque, elle a pu bénéficier depuis quelques années de nombreux progrès et notamment de nouvelles techniques chirurgicales permettant de limiter les pertes sanguines (4). Elle peut se réaliser par voie abdominale le plus fréquemment ou bien par voie périnéale pour certaines équipes. Par voie abdominale une incision sous-ombilicale permet une dissection de l'ensemble de la glande prostatique, sans ouvrir le péritoine. Une anastomose vésico-urétrale est effectuée après exérèse de la glande prostatique. Le sphincter est respecté. Une sonde vésicale est gardée en place entre 10 et 20 jours. Cette intervention débute le plus souvent par un curage ganglionnaire ilio-obturateur permettant de préciser la stadification. En effet, en cas de curage positif l'intervention n'est plus indiquée et elle ne sera donc pas pratiquée.
Les complications de la prostatectomie radicale sont essentiellement l'impuissance et l'incontinence urinaire, qui peut être améliorée sensiblement par la kinésithérapie et notamment l'utilisation du muscle releveur de l'anus pour obtenir une continence diurne puis nocturne. La plupart des auteurs accordent moins de 10 % d'incontinence résiduelle. La sténose de l'anastomose urétro-vésicale peut être également une complication (entre 1 et 15 % selon les séries). Celle-ci est traitée par voie endoscopique. Sur le plan de la fonction sexuelle il existe très souvent une impuissance après la prostatectomie radicale. Malgré l'apport de nouvelles techniques chirurgicales tentant de préserver les bandelettes des nerfs érecteurs, les taux d'impuissance post-prostatectomie restent très élevées (entre 70 et 100 % selon les séries). Enfin, sur le plan carcinologique la complication la plus à craindre est celle de la récidive locale due à une tumeur résiduelle qui n'a pas été retirée chirurgicalement.
B- LA RADIOTHÉRAPIE
La technique actuellement pratiquée est une technique d'irradiations externes. L'irradiation est administrée uniquement par des accélérateurs linéaires délivrant des photons d'une énergie de 4 Mev à 80 cm SAD ou des photons de 5 à 6 Mev à 100 cm de distance de la source. Il faut distinguer l'irradiation de la prostate et la région prostatique de celle incluant les lymphatiques. L'irradiation de la région prostatique délivre 76 grays sur la prostate en 7 semaines et demi, à raison de 2 à 2,5 grays par jour calculés sur un volume de tissu de 6 à 8 cm de diamètre. Le champs d'irradiation peut être également étendu aux ganglions lymphatiques mais alors il ne s'agit plus d'une radiothérapie à visée curatrice.
Il existe des complications locales à type de sténose de l'urètre (entre 3 et 10 %), la rectite est une complication possible (5 %), il existe également un risque d'incontinence urinaire post-radiothérapie. Pour ce qui est de la fonction sexuelle, les différentes séries publiées sont très contradictoires, il semble qu'il existe un haut risque de dysérections comparable à ceux de la prostatectomie radicale.
C- L'HORMONOTHÉRAPIE
Le traitement hormonal est basé sur le fait que le cancer de la prostate est hormono-dépendant et répond cliniquement au sevrage androgénique. Ce blocage androgénique peut être réalisé par plusieurs procédés.
a) La pulpectomie
Cette intervention chirurgicale consiste à retirer la pulpe du testicule afin de supprimer la sécrétion endocrine du testicule (95 % de la testostérone circulante). Une incision scrotale permet sous anesthésie locale, loco-régionale ou générale, d'extérioriser les testicules et d'ouvrir l'albuginée afin de disséquer et d'extraire la pulpe des testicules. Il s'en suit une élévation secondaire de la LH-RH et de la LH. L'impuissance est la règle générale après cette castration, bien que certains patients peuvent maintenir un certain degré d'activité sexuelle.
b) La castration chimique : les analogue de la LH-RH
Les analogues de la LH-RH sont des peptides qui sont administrés par voie parentérale. Les formes galéniques à libération prolongée (une injection tous les mois, tous les deux mois ou tous les trois mois) sont les plus utilisés en pratique. Ces analogues de la LH-RH ont une structure très voisine de la LH-RH naturelle. Ils ont une action semblable à celle-ci mais beaucoup plus puissante. Initialement il se produit une élévation de LH et de la Testostérone (Flare-up) suivie quelques jours plus tard d'une chute de la LH et de la Testostérone qui atteignent des niveaux de castration en trois ou quatre semaines. Cette action est due au mécanisme d'administration des analogues de la LH-RH. En effet pour être actif la LH-RH naturelle est sécrétée par l'hypothalamus de manière intermittente. Lorsque l'administration est réalisée de manière continue, comme c'est le cas dans le traitement du cancer de prostate, les récepteurs de la LH-RH sont occupés de façon continue, ils sont désensibilisés ce qui entraîne une inhibition de la sécrétion gonadotrope 10 à 15 jours plus tard. Cela conduit à une diminution marquée de la sécrétion de la FSH et de la LH. En outre le nombre de récepteurs diminue pendant cette phase de désensibilisation. C'est sur ce phénomène que repose l'emploi des analogues de la LH-RH. Il existe des effets secondaires à l'emploi de ce traitement analogue, il s'agit essentiellement des bouffées de chaleur dues à des mécanismes de contre-régulation neuro-endocrinienne. D'autre part, pendant les deux premières semaines du traitement, le phénomène de Flare-up doit être contrôlé par des anti-androgènes (per os) afin d'éviter une flambée évolutive du cancer prostatique.
c) Les anti-androgènes
Le blocage androgénique, comme nous l'avons vu, peut se faire à différents niveaux : soit au niveau de l'hypophyse par les analogues de la LHRH, soit par castration qui permet le blocage de la synthèse de la testostérone soit enfin par le blocage androgénique au niveau des cellules cibles.
Les anti-androgènes se répartissent en deux classes d'agents différents. La première classe de produits regroupe les anti-androgènes stéroïdiens. Leur propriété anti-androgénique est due à leur structure apparentée à la progestérone qui leur confère une action anti-gonadotrope centrale associée à une action anti-androgénique périphérique au niveau des tissus cibles. La seconde classe de produits renferme les anti-androgènes non stéroïdiens. Ils présentent une structure chimique non apparentée aux stéroïdes et possèdent une spécificité d'action anti-androgénique sans autre action hormonale. Ces anti-androgènes réalisent une compétition réversible avec dihydrotestostérone au niveau des récepteurs androgéniques nucléaires des cellules androgéno-sensibles. Il est possible d'utiliser des anti-androgènes par voie orale mais le traitement doit être poursuivi sans discontinuité.
d) Les oestrogènes
Ils ont une action centrale : ils bloquent la sécrétion de la LHRH et de la LH au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse supprimant ainsi la sécrétion de testostérone par les testicules. Par conséquent, au point de vue plasmatique, il existe une diminution de la testostérone, de la LH et de FSH lors du traitement par oestrogènes. Les effet secondaires sont nombreux (Phlébite, embolie,...) et rendent ce traitement plus dangereux que les précédents.
e) La chimiothérapie
Il n'existe actuellement aucune chimiothérapie ayant fait la preuve de son efficacité.
VI. Les indications thérapeutiques
A- LES CANCERS INFRA-CLINIQUES, STADE T1
Il s'agit des cancers infra-cliniques de découverte fortuite par l'examen histologique soit sur des copeaux de résection soit sur les biopsies pratiquées à titre systématique, soit enfin sur la pièce d'adénomectomie. A ce stade infra-clinique, trois facteurs vont guider le choix thérapeutique : le volume de la tumeur, le grade histologique et l'âge du patient.
Stade T1A : bien que les critères ne soient pas en théorie suffisants pour éliminer toute possibilité d'évolution agressive il s'avère en pratique que ces tumeurs ne progressent vers la maladie clinique que dans une petite minorité de cas avec une mortalité de 1 % seulement. Chez les personnes âgées où les causes de mortalité concurrentes deviennent importantes, un consensus s'est établi sur l'inutilité d'un traitement immédiat et sur la justification d'une simple surveillance (3,8). Par contre chez le patient jeune (en dessous de 70 ans) ou à état physiologique particulièrement conservé, il peut se discuter un traitement radical, c'est-à-dire une prostatectomie radicale (2).
Stade T1B : il s'agit donc des tumeurs certes intra-capsulaires de la prostate mais d'un volume de plus d'1 cm3 avec un grade supérieur Gleason VII et plus, intéressant plus de 5 % de la pièce d'adénomectomie ou de copeaux de résection. Là encore l'âge et l'état général du patient guident le projet thérapeutique, on sera plus enclin à être agressif vis-à-vis de la maladie néoplasique car nous savons qu'à ce stade là l'évolution naturelle est plus rapidement évolutive vers un cancer clinique. La prostatectomie ou la radiothérapie externe peuvent se justifier chez les patients en bon état général.
Stade T1C : ici la taille de la tumeur, l'importance relative du matériel tumoral dans les carottes biopsiques, le grade, sont les principaux éléments de la décision qui peut être attentiste ou agressive. Toute la difficulté vient de l'appréciation technique exacte de la taille et du grade de la tumeur, source possible de fréquentes sous-stadifications.
B- LES CANCERS LIMITÉS À LA GLANDE, STADE T2
Il s'agit des cancers confinés à la glande prostatique mais macroscopiquement identifiables et éventuellement palpables selon leur localisation. La découverte d'un adénocarcinome prostatique à ce stade localisé intra-glandulaire, doit logiquement conduire à un traitement potentiellement curateur même agressif si l'âge et l'état viscéral du patient le permettent. Ces traitements sont, comme nous l'avons vu, de deux ordres : chirurgical, c'est-à-dire la prostatectomie radicale, ou radiothérapique par radiothérapie externe et pour certaines équipes encore interstitielle. Le choix entre la chirurgie et l'irradiation dans les cancers de prostate localisés est parfois difficile. Néanmoins actuellement il semble que la chirurgie ait des résultats supérieurs notamment sur la survenue de métastases ou sur la survenue d'une récidive localisée. La prostatectomie totale est sans doute la meilleure méthode mais elle se doit pour être vraiment efficace d'être appliquée à une tumeur intra-prostatique. Dès qu'il existe une suspicion d'extension régionale plus importante la radiothérapie semble être parfois préférable. Plus le patient est jeune, plus la prostatectomie radicale sera proposée, alors que pour les patients au-delà de 70 ans la radiothérapie sera discutée.
C- LE STADE T3-T4
Ce sont les cancers qui ont franchi la capsule prostatique soit de façon unilatérale ou bilatérale, ont envahi la vésicule séminale ou les autres structures voisines. A ce stade la chirurgie radicale n'a plus de raison d'être. En effet l'exérèse de la prostate n'est plus suffisante pour contrôler la maladie néoplasique. L'irradiation externe est une des modalités thérapeutiques possibles. Elle permet en effet d'adapter les champs d'irradiation à la localisation et à l'importance des zones envahies. L'hormonothérapie est le deuxième type de traitement que l'on peut proposer dans ces tumeurs ayant franchi la capsule prostatique.
A ce stade il est également possible de réaliser des traitements combinés. Les associations les plus souvent proposées sont, à ce stade de la maladie, la prostatectomie radicale suivie d'une irradiation externe ou l'hormonothérapie pré-opératoire associée à une prostatectomie radicale. A ce stade il est toujours possible de réaliser également une simple surveillance. Celle-ci sera proposée aux patients âgés pour lesquels un traitement hormonal pourra être débuté après une période de surveillance. Une étude suédoise récente concernant 50 patients porteurs d'un adénocarcinome prostatique de bas grade, chez lesquels le traitement était différé jusqu'à l'apparition des symptômes fait état d'une survie "cancer spécifique" de 88 % à 5 ans et 70 % à 9 ans. Il est donc tout à fait licite de proposer dans un premier temps une simple surveillance chez les patients qui ont une tumeur prostatique ayant franchi la capsule chez qui l'espérance de vie est inférieure à 10 ans. Il est toujours possible en cas d'évolutivité importante de la maladie de débuter le traitement hormonal au cours de cette surveillance.
D- LE STADE T4 : MÉTASTASES
A ce stade du cancer il existe une dissémination ganglionnaire ou des métastases à distance essentiellement osseuses. La maladie est devenue donc systémique et il faut avoir recours au traitement hormonal. L'efficacité de ce traitement hormonal au stade métastatique est conditionnée par le fait que les cellules cancéreuses prostatiques, même disséminées dans l'organisme, gardent certaines caractéristiques des cellules prostatiques normales, et en particulier l'hormono-dépendance vis-à-vis de la testostérone. Le sevrage androgénique peut être obtenu, comme nous l'avons vu, soit par oestrogènes, par analogues de la LH-RH c'est-à-dire une castration chimique, ou bien une castration chirurgicale. Le plan thérapeutique est en général celui de choisir dans un premier temps entre la pulpectomie permettant un arrêt de la sécrétion testiculaire de la testostérone ou bien l'utilisation d'analogues de la LH-RH. Ces analogues de LH-RH seront toujours utilisés après une période de 3 semaines à 1 mois d'anti-androgènes permettant d'éviter le phénomène du Flare-up. La castration chirurgicale est certainement le moyen le plus rapide et le plus radical pour obtenir la chute de la sécrétion de la testostérone sans phase intermédiaire. Chez les patients pour qui un suivi médical est difficile la pulpectomie reste l'indication reine. Les anti-androgènes seuls ou associés aux analogues de la LH-RH peuvent également être prescrits à ce stade de la maladie cancéreuse. Ils réalisent une compétition avec la dihydrotestostérone qui est tout à fait réversible à l'arrêt du traitement.
Ce traitement hormonal palliatif du cancer évolué de la prostate permet dans 70 % des cas d'obtenir une réponse bénéfique subjective ou objective souvent spectaculaire au début. Dans un deuxième temps, lors de la récidive tumorale qui est inéluctable, le choix thérapeutique s'orientera vers les oestrogènes soit en perfusion soit par voie orale qui permettent de repousser l'évolution tumorale. Lorsque le traitement hormonal échappe (oestrogènes, anti-androgènes, analogues de la LH-RH ou pulpectomie) aucune chimiothérapie ne permet d'avoir des résultats satisfaisants. Il est possible d'utiliser les oestrogènes à forte dose ce qui permet parfois d'obtenir une réponse intéressante. Néanmoins, à ces doses les complications des oestrogènes (phlébite, embolie pulmonaire, ...) sont souvent à prendre en compte. La Suramine a également été proposée et reste encore une solution lorsque toutes les thérapeutiques hormonales s'avèrent inefficaces. Sa toxicité en particulier sur le système nerveux en rend le maniement très difficile.
VII. Traitement des complications organiques
La tumeur prostatique peut également avoir une évolution locale entraînant des répercussions sur les organes de voisinage. La principale complication est l'envahissement des uretères qui conduit à une hydronéphrose bilatérale. La fonction rénale est alors menacée. Il est alors parfois nécessaire de réaliser des dérivations urinaires soit par voie endoscopique (mise en place d'endoprothèse urétérale type double J) ou chirurgicale (néphrostomie percutanée). Il est exceptionnel que la compression rectale engendre des sub-occlusions.
Lorsque la tumeur prostatique se développe aux dépends de l'urètre, il peut exister des signes d'obstruction qui conduisent à pratiquer une résection endoscopique de la prostate à but palliatif afin d'éviter la rétention aiguë d'urine et permettre de lever l'obstruction.
A- LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR
Dans les formes métastatiques les douleurs osseuses peuvent être extrêmement invalidantes. Le traitement par des antalgiques simples puis par des antalgiques morphiniques n'apporte que des solutions temporaires. Lorsqu'il existe des localisations unifocales, la radiothérapie externe est pratiquée et donne d'excellents résultats. L'irradiation de la métastase permet une sédation de la douleur. Par contre lorsque les métastases sont multiples un traitement par radiothérapie externe est plus difficile et de plus en plus on s'oriente vers des techniques nouvelles telle que l'utilisation de Strontium radioactif. Ce traitement a malheureusement encore un coût très important. Les disphosphonates peuvent également être utilisés contre ces douleurs diffuses et multifocales.
B- TRAITEMENT DE L'IMPUISSANCE APRÈS PROSTATECTOMIE OU RADIOTHÉRAPIE
La prostatectomie radicale comme la radiothérapie externe engendrent par la lésion des bandelettes des nerfs érecteurs entre 70 et 100 % d'impuissance post-opératoire (9). Il peut exister une récupération spontanée de la puissance jusqu'à deux ans après l'intervention. Si dans les premiers mois la demande du patient est relativement faible, ce problème d'impuissance est souvent mal vécu par le patient. L'utilisation des injections intracaverneuses ont permis une révolution de la prise en charge thérapeutique. En effet cette impuissance est à la fois d'origine neurologique mais également à moindre degré artérielle. La Papavérine, les alpha-bloqueurs et dernièrement la Prostaglandine peuvent être utilisés par le patient en auto-injections. Le risque de priapisme doit être connu du patient. Il pourra utiliser ces injections avant chaque rapport. L'apprentissage de ces auto-injections est délicat et doit toujours être débuté en milieu spécialisé. Il s'accompagne d'une prise en charge psychologique qui a pour but de faire accepter aux patients ces auto-injections. Le Vacuum peut également être proposé aux patients. Cette méthode mécanique permet d'obtenir des érections satisfaisantes par dépression pneumatique. Si les injections ne permettent pas d'obtenir une érection suffisante et si le Vacuum est refusé par le patient, il est possible de proposer dans certains cas des prothèses d'érections semi-rigides ou gonflables.
Conclusion
Le dépistage du cancer de prostate est très controversé et en fait doit s'adresser à des patients pour qui un traitement peut être bénéfique. En pratique il s'agit des hommes de moins de 70 ans. Ce traitement du cancer est plein de contradictions. En effet, comme l'a dit Withmore, il n'est pas sûr que le traitement soit possible pour les patients chez qui il est nécessaire, ni que le traitement soit nécessaire chez ceux pour qui il est possible. Il débute par un stade initial précoce et lent, inapparent, diagnostiqué par hasard, dont l'évolution est lointaine ou incertaine ; à ce stade un traitement agressif ne paraît nullement s'imposer. La maladie évolue ensuite vers un stade localisé clinique qui offre la possibilité d'un traitement réel curateur mais de modalité agressive. A un stade plus évolué localement la combinaison de plusieurs méthodes devient nécessaire sans certitude curative. Enfin, au stade de diffusion métastatique un traitement hormonal spécifique donne parfois des résultats spectaculaires voire miraculeux si on compare ces résultats à ceux obtenus par les chimiothérapies dans les autres cancers à des stades équivalents. L'évolution est néanmoins à redouter lorsque ce cancer de prostate échappe à toute thérapeutique.
Références
1- Botto H. Attitude pratiquer devant une élévation du P.S.A. après prostatectomie radicale. Séminaire d'Uro-néphrologie Masson Édit. 1993 : 79-83.
2- Chatelain C. Ressources thérapeutiques actuelles dans le cancer de la prostate. Prog. Urol. 1994 : 651-670.
3- Chodak G.W. et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N. Engl. J. Med. 1994;27 : 242-248.
4- Hervé J.M. ; Botto H. ; Barré Ph. ; Butreau M. Aspects chirurgicaux de la prostatectomie radicale. 87e Congrès d'Urologie, Paris 17-19 novembre 1993. C.L. 28 Prog. Urol. nov. 1993, p 92.
5- Khoury S. ; Chatelain C. ; Murphy G. ; Denis L. Le cancer de la prostate en question. Méthode diagnostic - traitement méthode et indication. ICI Pharma Éditions 1991.
6- Richard F. Épidémiologie du cancer de la prostate et ses implications en santé publique. Rev. Prat. (Paris) 1994;44;5 : 575-579.
7- Stamey T.A., Ferrari M.K., Schmid H.P. The value of serial prostate specific antigen determinations 5 years after radiotherapy : steeply increasing values characterize 80 % of patients. J. Urol. 1993;150 : 1856-1859.
8- Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Carcinoma of the prostate : a continuing cooperative study. J. Urol. 1964;91 : 590-996.
9- Walsh P.C. Radical prostatectomy : preservation of sexual function, cancer control. The controversy. Urol. Clin. Nth. Amer. 1987;14 : 663-669.