Document Medespace - 1999
Source : Cancers : évaluation, traitement et surveillance. JM Andrieu & P Colonna Ed. ESTEM, Paris 1997.


Métastases osseuses

M. Maher, F. Campana, A. Fourquet


Introduction

Si la majorité des cancers peuvent métastaser à l’os, certaines tumeurs sont plus ostéophiles que d’autres.

Les plus ostéophiles sont les tumeurs du sein, de la prostate, de la thyroïde, du poumon et du rein.

L’atteinte osseuse est le plus souvent multiple et diffuse principalement au niveau des vertèbres dorso-lombaires (70 %), du pelvis, des fémurs (col).

L’atteinte d’un seul os est rare (5 à 10 %).

La dissémination osseuse peut précéder ou être contemporaine d’une atteinte viscérale. Survenant le plus souvent plusieurs mois ou les années qui suivent le traitement du cancer primitif, les métastases osseuses peuvent être le mode de découverte initial de la maladie. La maladie sera donc d’emblée généralisée. Le pronostic d’un malade métastatique reste sombre : de l’ordre de 28 à 30 mois en cas de métastases uniquement osseuses, de l’ordre d’un an en cas de métastases osseuses et viscérales associées. Quel que soit le pronostic, l’atteinte métastatique osseuse va être source d’une morbidité importante pour le patient.


I. Histoire naturelle

Le mécanisme exact du pouvoir métastatique d’une tumeur n’est pas encore connu. Les hypothèses les plus récentes suggèrent l’accumulation au hasard de modifications génétiques et cellulaires entraînant une capacité à métastaser. D’autres facteurs sont certainement importants dans le processus métastatique :

- L’existence de molécules intercellulaires qui facilitent la libération de cellules métastatiques à partir de la tumeur initiale.

- Des facteurs permettant à la cellule métastatique de survivre dans la circulation lymphatique ou sanguine malgré les défenses immunitaires de l’hôte.

- Des facteurs permettant aux cellules de s’implanter dans un site secondaire et de s’y développer pour former la métastase.

En fait, lors du diagnostic initial de la maladie de l’ordre de 20 % des patients présentent une diffusion métastatique d’emblée.

Pour les 80 % restants dont le bilan initial était normal, environ 50 % présenteront avec un délai plus ou moins important, une évolution métastatique.

Au total, 60 % des patients présentent au moment du diagnostic initial de leur tumeur une dissémination métastatique macro ou microscopique. Cependant, aucun examen paraclinique, biologique, ou radiologique n’a une sensibilité suffisante (faux négatif) pour mettre en évidence les micrométastases.


II. Signes révélateurs

A- La douleur

Les métastases osseuses sont révélées généralement par des douleurs. Celles-ci peuvent être sporadiques au début mais si elles ne sont pas traitées, deviennent rapidement continues, insomniantes et entraînent une dégradation de la qualité de vie.

Tout patient avec un antécédent de cancer qui présente une douleur persistante localisée, depuis plusieurs semaines, doit obligatoirement être exploré à la recherche de métastases osseuses.

La découverte de métastases osseuses asymptomatiques au cours d’un bilan radiologique systématique est rare.

Les formes de présentation des métastases osseuses les plus graves sont les fractures pathologiques, les compressions médullaires ou neurologiques et l’hypercalcémie.

B- Fracture pathologique

Le col du fémur est le site de fractures pathologiques le plus fréquent. La fracture survient après un traumatisme plus ou moins violent, elle peut être même spontanée.

Il faudra réduire la fracture et restaurer la motricité.

En règle générale, les fractures du col du fémur doivent être traitées dans un premier temps chirurgicalement puis par radiothérapie.

L’agressivité thérapeutique restera liée au pronostic de la maladie. Celui-ci dépend de l’âge, de l’état général et de l’existence ou non d’autres métastases.

D’autres fractures (humérus, branche ischio-pubienne) peuvent survenir. Elles sont plus rares.

Quoi qu’il en soit, l’indication d’un geste chirurgical doit toujours être discutée dans un but palliatif pour le confort du malade.

C- Compressions médullaires ou neurologiques

La découverte d’une compression médullaire métastatique est une urgence thérapeutique, d’où l’importance de rechercher la présence de signes de compression lors des examens cliniques de surveillance. Les signes de découverte sont les douleurs. Celles-ci peuvent siéger tout le long du rachis. Elles se traduisent, le plus souvent, par des douleurs cervico-dorsales simples ou avec des irradiations en ceinture ou hémi-ceinture. Les douleurs peuvent siéger au niveau lombaire évoquant alors une sciatique. En l’absence d’investigations ou de traitement, des signes neurologiques peuvent apparaître à type de paresthésies puis de paralysie. Des séquelles neurologiques définitives plus ou moins invalidantes sont à craindre.

Si la compression médullaire est traitée rapidement dans les 24 à 48 heures qui suivent le diagnostic, soit par décompression chirurgicale, soit par radiothérapie et corticothérapie, une récupération "ad integrum" peut être espérée.

D- Hypercalcémie

Il s’agit également d’une urgence thérapeutique.

L’hypercalcémie est un désordre biologique assez fréquent dans le cadre de la maladie osseuse métastatique, principalement dans les métastases osseuses ostéolytiques des cancers du sein. L’hypercalcémie peut être présente également dans les métastases osseuses des cancers du poumon en particulier à petites cellules ; il peut alors s’agir plutôt d’un syndrome paranéoplasique.

Du fait de la place du calcium comme régulateur de nombreuses fonctions cellulaires, les patients avec une hypercalcémie peuvent présenter des symptômes très variés. Les plus fréquents sont, l’asthénie, l’anorexie, la nausée, les vomissements, l’obnubilation pouvant aller jusqu’au coma.

Le traitement consiste en une réhydratation massive en milieu spécialisé associée à des corticostéroïdes. D’autres traitements sont possibles comme la calcitonine ou les diphosphonates.

Le traitement des métastases osseuses est indispensable afin d’éviter la récidive de l’hypercalcémie.


III. Diagnostic positif

- La première étape pour établir le diagnostic de métastases osseuses repose sur l’interrogatoire et l’examen du patient. L’existence d’une douleur osseuse persistante chez un patient traité antérieurement pour un cancer en particulier du sein, de la prostate, du rein, du poumon ou de la thyroïde doit faire suspecter la possibilité d’une extension métastatique.

- L’examen clinique qui fera suite peut révéler une zone douloureuse élective, une tuméfaction des parties molles en regard de l’os atteint et également des signes de souffrance neurologique.

Des radiographies de la ou des zones douloureuses doivent être effectuées.

- Les radiographies osseuses standard montrent typiquement des images d’ostéolyses ou d’ostéocondensations, voire des images mixtes. Les images d’ostéolyses peuvent être uniques mais le plus souvent multiples et sont habituellement rencontrées dans les métastases des cancers du sein, du poumon et du rein où elles peuvent avoir un aspect soufflant.

Les formes condensantes sont plus souvent retrouvées dans les métastases des cancers de la prostate mais aussi du sein.

- D’autres explorations vont être nécessaires pour confirmer le diagnostic de métastases osseuses ou pour en faire un bilan d’extension plus précis.

- Un bilan biologique recherchant des troubles du métabolisme phosphocalcique peut être effectué mais des perturbations majeures sont rares.

De même, la recherche d’une élévation de certains marqueurs peut aider au diagnostic ; leur normalité n’excluant cependant pas la présence d’une maladie métastatique.

- La scintigraphie osseuse reste un moyen de diagnostic et d’extension pour les métastases osseuses.

Généralement, les anomalies scintigraphiques précèdent les anomalies radiologiques. Donc, un patient pour lequel on suspecte cliniquement des métastases osseuses et dont les radiographies standard sont normales doit avoir une scintigraphie osseuse.

Cependant, la sensibilité (faux négatif) et la spécificité (faux positif) de cet examen ne sont pas de 100 %.

L’existence de multiples foyers à la scintigraphie va donc permettre de confirmer le diagnostic de métastases et d’en mesurer l’étendue.

En revanche, une hyperfixation isolée à la scintigraphie peut être due à une fracture plus ou moins ancienne, à une infection ou à des lésions d’ostéoporose.

Dans certains cas, le doute clinique persiste mais les radiographies standard et la scintigraphie sont normales. D’autres examens peuvent alors être prescrits : le scanner qui peut guider une ponction biopsique ou l’IRM. Celle-ci donne des images très nettes de la médullaire osseuse. La moelle osseuse normale est constituée principalement de graisses et donc donne un signal très intense (blanc).

La présence de métastases osseuses très cellulaires qui contiennent de l’eau va donner au contraire une image très sombre en T1. La présence de métastases osseuses isolées est rare de l’ordre de 5 à 10 % des cas. le recours à ces examens particuliers pour la recherche du diagnostic formel est donc peu fréquent. Dans la majorité des cas, malheureusement l’extension métastatique atteint plusieurs sites osseux et ces métastases ont une traduction radiologique ou isotopique.

D’autre part, la présence de métastases osseuses doit faire impérativement rechercher d’autres sites métastatiques viscéraux au niveau du foie, du poumon et du cerveau. L’existence d’une atteinte viscérale associée à une atteinte osseuse est synonyme de très mauvais pronostic.


IV. Traitement

L’agressivité du traitement des métastases osseuses dépend d’un certain nombre de facteurs liés au pronostic de la maladie.

L’âge du patient, son état général et son indice de Karnofski vont influencer la thérapeutique. De même, l’extension de la maladie, la présence d’autres sites métastatiques et l’intervalle libre entre la tumeur initiale et le développement des métastases auront une valeur pronostique. Ces différents facteurs permettent de classer grossièrement les malades en trois grands groupes :

- Un groupe de malades dont l’espérance de vie est de moins de 6 mois et pour lesquels il faut n’être que palliatif avec un minimum de morbidité.

- Un groupe intermédiaire où l’espérance de vie sera de six mois à deux ans.

- Un troisième groupe de "meilleur" pronostic dont l’espérance de vie est supérieure à deux ans.

Par exemple : une femme de 50 ans en bon état général traitée initialement 10 ans plus tôt sans traitement adjuvant de chimiothérapie et qui présente des métastases osseuses sans atteinte viscérale autre, doit être traitée le plus agressivement possible car son espérance de vie peut être de plusieurs années.

En revanche, une patiente de 50 ans traitée initialement par chimiothérapie et qui présente dans les trois ans une évolution métastatique osseuse associée à d’autres sites viscéraux a une espérance de vie de moins d’un an et sera traitée de façon plus palliative.

A- Chirurgie

La chirurgie tient une place priviligiée dans le traitement des métastases osseuses. Dans la situation dejà citée des compressions, une chirurgie à visée décompressive est indiquée en urgence afin de restaurer l’intégrité médullaire. L’association à une irradiation dans les suites opératoires est nécessaire. En cas de découverte d’une lésion lytique sur un os porteur non encore fracturé (humérus et surtout fémur) un geste chirurgical prophylactique peut être indiqué. Une irradiation postopératoire sera nécessaire afin de réduire la prolifération métastatique dans le lit opératoire sur le matériel orthopédique. On réserve ce geste chirurgical prophylactique pour les lésions douloureuses détruisant 50 % du cortex circonférentiel, des lésions de plus de 2,5 à 3 cm de diamètre chez des patients en bon état général.

D’autres techniques ont vu le jour afin d’améliorer le confort du patient. Dans certains cas, on peut être amené à effectuer par voie percutanée une injection de ciment chirurgical en intra-osseux.

Cette technique est le plus souvent réservée aux lyses isolées des corps vertébraux.

B- Radiothérapie externe

Il s’agit du moyen le plus efficace pour calmer les douleurs osseuses liées aux métastases osseuses.

L’irradiation entraîne une diminution des douleurs dans 85 à 90 % des cas dans les deux à trois semaines qui suivent et pendant plusieurs mois.

Le but du traitement est de réduire les douleurs, améliorer la qualité de vie et diminuer la prolifération des cellules tumorales métastatiques.

Avec les appareils de radiothérapie actuels, le traitement peut être effectué avec un minimum de complications.

Il est évident que la dose d’irradiation et le nombre de séances vont varier en fonction du volume à irradier. Entreront également dans la décision thérapeutique l’état général du patient et le nombre de sites à irradier.

Chez les patients métastatiques dont l’espérance de vie semble très courte, le seul but du traitement sera de réduire leur douleur avec un minimum de morbidité. L’irradiation sera alors parfois limitée à une ou deux séances de 5 à 8 grays. En cas de volumes plus important ou de doses plus élevées à délivrer (bien qu’il n’y ait jamais eu de preuves formelles d’une relation dose-effet) on peut être amené à fractionner la dose.

Les modalités les plus fréquemment employées sont  : 30 grays en 10 fractions de 3 grays chacune ou 20 grays en 5 fractions de 4 grays.

Dans le cas où l’extension métastatique est diffuse afin d’éviter une succession répétée de petites irradiations localisées, on peut être amené à irradier la moitié du corps. Cette irradiation hémicorporelle entraîne un effet antalgique rapide dans 70 % des cas mais nécessite une surveillance hématologique importante du fait de la thrombopénie majeure que peut occasionner ce type d’irradiation.

Ce traitement délivré, soit en dose unique de 6 à 8 grays, soit en 10 fractions de 1,5 grays est particulièrement utile chez les patients ayant un cancer du sein ou de la prostate polymétastatique.

C- Radiothérapie métabolique

L’utilisation de radio-isotopes dans l’arsenal thérapeutique des métastases osseuses a été principalement étudié dans les cancers bien différenciés de la thyroïde. L’ingestion (per os) d’Iode 131 entraîne une réduction significative des douleurs osseuses.

Des études récentes utilisant du strontium 89 ont montré que 50 à 70 % des patients avaient une réduction de leurs douleurs liées à la dissémination osseuse métastatique. Très peu d’effets secondaires ont été décrits lors de l’utilisation du strontium. Seule la thrombopénie peut empêcher la répétition de ces traitements. Malheureusement, le coût du traitement reste élevé, ce qui reste un facteur limitant à sa généralisation.

D- Hormonothérapie

Il s’agit d’un moyen thérapeutique majeur dans le cadre du traitement palliatif des métastases osseuses. Ce traitement peut entraîner un effet à moyen et long terme en particulier dans les cancers du sein et de la prostate réputés hormonodépendants.

Dans le traitement initial du cancer du sein, le tamoxifène est un anti-œstrogène souvent utilisé à titre adjuvant chez les femmes ménopausées qui avaient des récepteurs hormonaux positifs dans la tumeur initiale.

L’attitude actuelle est de ne pas poursuivre ce traitement en adjuvant après une durée de 5 ans, les effets secondaires utérins et cardio-vasculaires devenant trop importants. Cependant, si plusieurs années après l’arrêt de ce traitement la malade développe des métastases, l’hormonothérapie peut être réintroduite surtout si le délai entre la fin du traitement et l’apparition des métastases a été long. Si le délai entre les deux est court (inférieur à deux ans), d’autres traitements hormonaux peuvent être effectués.

L’hormonothérapie de seconde ligne fait appel soit aux progestatifs soit à l’aminogluthétimide. De telles thérapeutiques peuvent être associées sans problème aux antalgiques. Dans le cas où un échappement à l’hormonothérapie surviendrait, une chimiothérapie reste toujours envisageable. Dans le cas des cancers prostatiques, les manipulations hormonales ont pour but de diminuer le taux de testostérone qui stimule la prolifération des cellules tumorales. Environ 90 à 95 % de la testostérone circulante provient de la sécrétion testiculaire, les 5 à 10 % restants proviennent des surrénales. L’hormonothérapie par œstrogène dans les métastases osseuses des cancers prostatiques a pour but d’inhiber l’action de la testostérone. Ces œstrogènes ont des effets secondaires cardio-vasculaires liés à la dose délivrée. La pulpectomie chez l’homme, l’ovariectomie chez la femme de même que l’hypophysiolyse longtemps utilisées comme arme thérapeutique pour interrompre les sécrétions hormonales ont été remplacées par les agonistes de la LH-RH. Ces agonistes de la LH-RH agissent au niveau central et inhibent la production des hormones périphériques. L’efficacité thérapeutique de tous ces traitements doit être évaluée sur la réponse antalgique qui reste le meilleur critère.

D’autres marqueurs d’efficacité, biologiques ou radiologiques, peuvent aider à apprécier la réponse mais cependant sont plus longs à se modifier.

Le CA153 dans le cancer du sein ou les PSA (Prostatic Specific Antigene) dans le cancer prostatique peuvent se normaliser ou tout au moins régresser sous l’effet de ces traitements.

La recalcification osseuse sera jugée par les radiographies standard mais elle n’est pas constante. En ce qui concerne l’évaluation de la réponse par scintigraphie, sa répétition n’est pas conseillée car la normalisation scintigraphique est rarissime et n’a pas de parallélisme avec l’efficacité antalgique. La diminution des douleurs reste le moyen d’apprécier l’efficacité du traitement. D’autres cancers ont une certaine hormonodépendance comme l’utérus, la thyroïde et le rein mais les taux de réponses thérapeutiques en cas d’évolution osseuse métastatique restent très faibles.

La réponse thérapeutique aux progestatifs en cas de métastases osseuses d’un cancer utérin reste de l’ordre de 30 % et bien moindre en cas de métastases d’un cancer du rein.

D’autres thérapeutiques sont encore à l’étude. On peut citer l’interféron dans le cadre des cancers du rein métastatiques.

E- Chimiothérapie

La chimiothérapie pour les métastases osseuses est le plus souvent utilisée en association avec l’hormonothérapie où après échappement à cette dernière. Elle peut aussi être associée à la radiothérapie, sous réserve que les drogues ne potentialisent pas trop les effets des rayons au niveau local et hématologique. Comme la radiothérapie reste le traitement majeur des métastases osseuses, et que cette irradiation touche la moelle hématopoïétique, il faut rester vigilant lors d’une association radio-chimiothérapique afin d’éviter de profondes leuco-thrombopénies.

La chimiothérapie est surtout efficace dans les cancers du sein et du poumon métastatiques mais elle peut être utilisée dans les autres tumeurs.

Les différents protocoles thérapeutiques seront décidés en fonction de la nature de la tumeur initiale et des différents facteurs pronostiques de la maladie.


V. Nouvelles directions

Quatre-vingt cinq pour cent des hommes avec un cancer évolué de la prostate, 65 % des patients avec un cancer du poumon et environ 50 % des femmes avec un cancer du sein développeront des métastases osseuses dans l’évolution de leur maladie. Cela représente donc un problème thérapeutique majeur qui nécessite continuellement de nouvelles approches d’autant que les thérapeutiques actuelles ne sont pas suffisantes.

On peut rappeler que malgré toutes les thérapeutiques, la médiane de survie d’une patiente présentant des métastases osseuses d’un cancer du sein n’est que de 28 à 30 mois !

Le mécanisme évolutif des métastases osseuses passe par une augmentation de l’activité ostéoclastique qui induit l’ostéolyse.

Certaines drogues comme les diphosphonates agissent sur l’activité ostéoclastique en inhibant la résorption osseuse mais ils n’ont pas d’effets anti-tumoraux. Ils ont une place prépondérante maintenant dans le traitement des hypercalcémies. Ils peuvent également être utilisés comme antalgiques en association avec les autres traitements.

Des essais sont en cours pour savoir si ces diphosphonates peuvent diminuer ou prévenir le développement des métastases osseuses.

D’autre part, la découverte de facteurs de croissance impliqués dans le développement des métastases osseuses permettant un auto-entretien du mécanisme d’ostéolyse, va peut-être permettre l’apparition de nouvelles thérapeutiques agissant plus spécifiquement sur le mécanisme métastatique.

Conclusion

L’apparition de métastases osseuses dans l’évolution d’un cancer a malheureusement un pronostic fatal à plus ou moins long terme. La douleur reste le signe révélateur le plus fréquent. L’évolution des examens radiologiques et biologiques ne permet pas toujours la mise en évidence de micrométastases. Malgré toutes les thérapeutiques, le but du traitement reste palliatif pour permettre une réduction des douleurs et une reprise de l’activité.

La radiothérapie reste le meilleur traitement pour obtenir rapidement la cédation des douleurs.

La chirurgie tout comme la radiothérapie est très efficace pour rendre une certaine autonomie au patient. Elle est indiquée en cas de fracture.

Son indication en prévention d’éventuelle fracture est à réserver aux patients en bon état général.

L’hormonothérapie dont les effets secondaires sont peu gênants pour les patients, reste une arme de choix mais uniquement dans le cadre des cancers hormonodépendants.

La chimiothérapie peut être utilisée chez certains patients dont l’état général et le pronostic sont suffisamment bons pour supporter un tel traitement.

De nouvelles thérapeutiques plus spécifiques du mécanisme métastatique doivent rapidement voir le jour et auront probablement une action également sur la survie des patients.

 

Références

1- Conroy T. et al. Histoire naturelle et évolution des métastases osseuses à propos de 429 observations. Bull. cancer 1988;75 - 9 : 845-857.

2- Beuzeboc P. et al. Métastases osseuses de cancer du sein : étude rétrospective de 396 patientes. Bull. cancer 1989;76 - 5 : 507.

3- Cohen-Solal C., Le Nir et al. Place de la radiothérapie dans le traitement des métastases osseuses. Bull cancer 1992;79 : 177-182.

4- Pecheestorfer M. et al. Treatment of tumour induced hypercalcemia by the biphosphonate APD. European Journal of cancer 1991;27 : S 325.

5- Paterson A.H.G. et al. Double blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastasis from breast cancer. Journal of clinical oncology 1993;11 - 1 : 59-65.

6- Touitou Y. et al. Étude critique des marqueurs tumoraux récents. Bull cancer 1988;75 : 247-262.

7- Calle R. et al. Cancers du sein. Diagnostic des métastases infracliniques osseuses. Valeur prévisionnelle de la scintigraphie 1980;67 : 3. 313-317.

8- Gowen M. An Interleukin. 1 like factor stimulates bone resorption in vitro. Nature 1983;306 : 378-380.

9- Lote K. et al. Bone metastasis. Prognosis, diagnosis and treatment. Acta. Radiologica oncology 1986;4 - 6 : 227-232.