- Document Medespace - 1999
- Source : Cancers : évaluation, traitement et surveillance. JM Andrieu & P Colonna Ed. ESTEM, Paris 1997.
Ph. Solal-Celigny et Ph. Colombat
Lymphomes non hodgkiniens de faible malignité
IntroductionLa notion de lymphome non hodgkinien de faible malignité est ancienne puisqu'il y a près de 70 ans que Brill et Symmers avaient décrit les lymphomes "giganto-folliculaires" dont ils avaient souligné l'évolution lente.
Le concept de lymphome de faible malignité s'appuie actuellement sur la Formulation de Travail à Usage Clinique (1), classification des lymphomes non hodgkiniens proposée en 1981 à partir d'une synthèse des différentes classifications antérieures.
Selon la Formulation de Travail, les lymphomes de faible malignité comportent schématiquement deux groupes principaux :
. les lymphomes diffus à petits lymphocytes, qui sont en fait les localisations ganglionnaires de leucémie lymphoïde chronique (chapitre );
. les lymphomes folliculaires, caractérisés par leur architecture : la prolifération lymphoïde garde une organisation en zones folliculaires et inter-folliculaires comme dans le ganglion normal.
Depuis la création de la Formulation de Travail à Usage Clinique, plusieurs autres sous-types de lymphome de faible malignité ont été décrits et ne sont donc pas mentionnés dans ce groupe.
Ce sont notamment :
. les lymphomes du manteau développés aux dépens de la couronne (ou "manteau") entourant les follicules lymphoïdes normaux ;
. les lymphomes de faible malignité du MALT, développés aux dépens des annexes lymphoïdes des organes muqueux, notamment le tube digestif et l'arbre bronchique.
Compte-tenu des développements récents dans les connaissances sur les lymphomes non-hodgkiniens, un groupe d'hémato-pathologistes a récemment proposé une nouvelle classification, dénommée classification REAL (pour "Revised European American Lymphoma" ) qui développe la Formulation de Travail et précise les caractéristiques des entités récemment décrites (2).
I. Aspects anatomopathologiques, immunohistologiques et moléculaires
A- LYMPHOMES LYMPHOCYTIQUES
Les lymphomes lymphocytiques sont caractérisés par une prolifération diffuse de petits lymphocytes, avec de beaucoup plus rares grandes cellules, parfois regroupées en amas donnant un aspect pseudo-folliculaire.
Sur le plan immunohistochimique, les lymphocytes expriment dans la grande majorité des cas des marqueurs pan-B (CD 19 , CD 2O, CD 23), faiblement des immunoglobulines de surface et l'antigène CD 5. Ce phénotype immunologique est tout à fait analogue à celui de la leucémie lymphoïde chronique B classique. Dans quelques rares cas, il s'agit de marqueurs T uniquement (CD 3, CD 5, CD 7 , CD 4 ou CD 8).
La trisomie 12 est l'anomalie chomosomique le plus souvent retrouvée.
B- LYMPHOMES FOLLICULAIRES (3)
L'architecture du ganglion est préservée : comme dans le ganglion normal, la prolifération s'organise en follicules ou nodules autour du réseau de cellules folliculaires dendritiques. Tantôt la prolifération est uniquement folliculaire, tantôt une partie de la prolifération est devenue diffuse (formes partiellement folliculaires ) et ces lymphomes d'architecture folliculaire et diffuse sont considérés, sur le plan clinique et thérapeutique, comme des lymphomes folliculaires. Il est donc capital de reconnaître cette architecture folliculaire, pas toujours évidente sur des colorations histologiques standard. Dans ces cas douteux, il est utile de confirmer l'architecture folliculaire par la mise en évidence du réseau des cellules folliculaires dendritiques à l'aide d'anticorps monoclonaux dirigés spécifiquement contre ces cellules.
Sur le plan cytologique, la prolifération est composée de proportions variables de petites cellules (cellules de la taille d'un lymphocyte, au noyau rond ou légèrement clivé, au cytoplasme très peu abondant ) et de cellules de plus grande taille (cellules au noyau clivé, au cytoplasme plus abondant dénommées centrocytes et cellules de grande taille au noyau rond avec un nucléole juxta-membranaire dénommées centroblastes). Selon la proportion respective de ces divers types de cellules lymphoïdes, la Formulation de Travail à Usage Clinique distingue 3 sous-types de lymphomes folliculaires :
. les lymphomes folliculaires à petites cellules (catégorie B )
. les lymphomes folliculaires mixtes à petites et grandes cellules (catégorie C)
. les lymphomes folliculaires à grandes cellules (catégorie D).
Dans la Formulation de Travail initiale (1), seuls les deux premiers sous-types cytologiques sont considérés comme de faible malignité, les lymphomes folliculaires à grandes cellules étant considérés de malignité intermédiaire .
En fait , il est apparu que :
- la distinction entre ces 3 sous-types cellulaires était souvent difficile et peu reproductible d'un anatomo-pathologiste à l'autre;
- les lymphomes folliculaires à grandes cellules ont une évolution très proche de celle des deux autres sous-types.
De ce fait, les modalités thérapeutiques actuelles des lymphomes folliculaires à grandes cellules sont identiques à celles des autres sous-types cytologiques.
Sur le plan immuno-histochimique (tableau 1), tous les lymphomes folliculaires sont des proliférations monoclonales de cellules lymphoïdes B. Ils expriment donc des marqueurs pan B (CD 19, CD2O , CD 21), une immunoglobuline de surface avec le plus souvent une chaîne lourde u et une chaîne légère [lambda], l'antigène CD 1O. En revanche ils n'expriment pas l'antigène CD 5.
Tableau 1 - Antigènes CD des cellules lymphoïdes utilisés dans le diagnostic immuno-histochimique des LNH.
CD
Autres noms
Caractéristiques antigénétiques
2
LFA-2
Leu 5Cellules T (y compris thymocytes)
Quelques cellules NK
3
Cellules T
4
T4
Leu 3Cellules T auxiliaires/inducrices, monocytes, cellules dendritiques
5
Leu-1
Cellules T-Cellules B de LLC
7
Thymocytes-Rares cellules T matures
8
T8
Leu 3Thymocytes-Cellules T suppressives. Rares cellules NK
10
CALLA
Cellules pré B - Cellules B des centres germinatifs
19
B4
Cellules B matures et immatures
20
B1
Cellules B
22
Cellules immatures
23
Cellules B matures
30
Ber-H2
Ki 1Cellules B et T activées
34
My 10
Cellules souches hématopoïétiques
56
Cellules NK
79 a
Cellules B
Les cellules malignes des lymphomes folliculaires sont caractérisées par la présence dans 80 % des cas environ, d'une translocation entre le chromosome 14 contenant les gènes des chaînes lourdes d'immunoglobulines et le chromosome 18 porteur d'un gène appelé bcl-2 (pour B - cell - lymphoma) qui joue un rôle-clef dans le cycle cellulaire. Les translocations (14 ;18) entraînent une activation du gène bcl-2 du fait de son rapprochement des gènes régulateurs de la production d'immunoglobulines sur le chromosome 14. Il s'ensuit une augmentation de la production de la protéine Bcl-2. Cette protéine a comme caractéristique d'être un inhibiteur puissant de la mort cellulaire programmée ou apoptose. Cette inhibition de l'apoptose jouerait un rôle majeur dans les mécanismes de développement des lymphomes folliculaires. Cette translocation (14;18) n'est cependant pas spécifique des lymphomes folliculaires puisqu'elle s'observe dans 20 à 30 % des lymphomes à grandes cellules de haute malignité et même, dans des proportions extrêmement faibles, dans des lymphocytes normaux du sang ou des amygdales.C- AUTRES VARIANTES
a) Les lymphomes du manteau
Les lymphomes du manteau (4) sont développés aux dépens de cellules lymphoïdes B très particulières de la couronne entourant les follicules normaux. Initialement , ils réalisent une prolifération respectant l'architecture normale des ganglions où sont visibles de volumineux follicules par prolifération à la fois centrifuge et centripète des cellules lymphoïdes de la couronne. Progressivement cette prolifération prend un aspect de plus en plus diffus, parfois décrit sous le terme de lymphome intermédiaire.
Sur le plan immuno-histochimique (tableau 1), les cellules lymphoïdes du manteau expriment les marqueurs pan B (CD 19, CD 2O), des immunoglobulines de surface avec souvent les chaînes lourdes u et d, le marqueur CD5, mais n'expriment pas le marqueur B CD 23 et le marqueur CD 10.
Les lymphomes du manteau sont caractérisés par une translocation (11; 14) retrouvée dans près de 70 % des cas et responsable d'une activation de l'oncogène bcl-1 (ou PRAD-1) qui code pour une protéine dénommée cycline D1 jouant un rôle très spécifique dans le cycle cellulaire.
b) Lymphomes du MALT
Les lymphomes du MALT (5,6) ("Mucosa-Associated Lymphoid Tissue") sont des proliférations monoclonales de cellules lymphoïdes B des annexes lymphoïdes des organes muqueux. Les localisations digestives, notamment gastriques sont les plus fréquentes, mais on retrouve également des lymphomes du MALT au niveau de l'arbre bronchique, de la thyroïde, des glandes salivaires, des glandes lacrymales,...
Sur le plan épidémiologique, les lymphomes du MALT gastriques sont très particuliers puisque leur apparition est initialement liée à une infection par Helicobacter pylori (3).
Les lymphomes de faible malignité du MALT sont caractérisés par une prolifération de cellules lymphoïdes B de petite taille, dénommées cellules "centrocyte-like" que l'on retrouve à l'état normal au niveau du dôme cellulaire situé entre l'épithélium des organes muqueux et les formations lymphoïdes annexes des muqueuses comme les plaques de Peyer. Ces cellules lymphoïdes particulières peuvent pénétrer dans l'épithélium (lésions dites "lympho-épithéliales"). Il s'y associe une hyperplasie folliculaire polyclonale, ne participant pas directement à la prolifération lymphomateuse. A ces lymphomes du MALT, on rattache, ce que l'on appelle les lymphomes de la zone marginale des follicules ganglionnaires ou lymphomes nodulaires à cellules B monocytoïdes qui correspondent aux localisations ganglionnaires des lymphomes du MALT mais que l'on peut, dans de rares cas, observer indépendamment de toute localisation extra-ganglionnaire. Il en est de même des lymphomes de la zone marginale de la rate, qui peuvent s'accompagner de la présence dans le sang de lymphocytes villeux.
Ces cellules des lymphomes du MALT sont de phénotype B (tableau 1), expriment les marqueurs pan B sauf le CD 23, des immunoglobulines de surface (le plus souvent de type u) mais n'expriment pas les marqueurs CD 5 et CD 1O.
II. Aspects cliniques et thérapeutiques
A- LYMPHOMES DIFFUS A PETITS LYMPHOCYTES
La présentation clinique, l'évolution, la réponse au traitement des lymphomes diffus à petits lymphocytes sont identiques à ceux de la leucémie lymphoïde chronique et ne seront donc pas détaillées dans ce chapitre .
B- LYMPHOMES FOLLICULAIRES
a) Aspects épidémiologiques
Les lymphomes folliculaires représentent environ 30 à 40 % de tous les lymphomes non hodgkiniens. Depuis plusieurs années leur fréquence semble régulièrement augmenter sans que l'on sache si il s'agit d'une épidémiologie particulière ou d'une meilleure reconnaissance de cette entité. Le lymphome folliculaire n'existe pas chez l'enfant, est rare avant 40 ans et s'observe avec un pic de fréquence entre 55 et 60 ans. Il touche un peu plus souvent l'homme que la femme.
b) Aspects cliniques
L'évolution spontanée des lymphomes folliculaires est le plus souvent très lente, et le malade reste très longtemps asymptômatique. C'est ce qui explique que le diagnostic soit porté souvent tardivement, après plusieurs mois, voire plusieurs années d'évolution .
Les lymphomes folliculaires se caractérisent par une atteinte disséminée des aires ganglionnaires touchant de multiples aires ganglionnaires superficielles classiques voire secondaires, (ganglions épitrochléens, de la chaîne mammaire interne, poplités). Les adénopathies peuvent être très volumineuses, sont toujours indolores et de consistance ferme sans être dure. Ces adénopathies peuvent être compressives, responsables d'un lymphoedème d'un membre, d'une compression urétérale,... Il s'y associe des adénopathies profondes touchant plus particulièrement les ganglions intra-abdominaux, rétro-péritonéaux ou intra-péritonéaux. Ces adénopathies profondes peuvent être très volumineuses, beaucoup plus que ne le laissait supposer un état clinique à priori rassurant.
Le diagnostic est porté par biopsie d'une adénopathie superficielle. Lorsqu'il n'existe pas d'adénopathie superficielle, il est préférable de recourir à une biopsie chirurgicale par un geste limité plutôt qu'à une ponction ganglionnaire guidée par échographie ou tomodensitométrie. En effet, sur ce dernier type de prélèvement, relativement exigu, il est très difficile de confirmer l'architecture folliculaire de la prolifération.
Outre les localisations ganglionnaires, le bilan d'extension montre très souvent la présence de localisations extra-ganglionnaires. La biopsie médullaire est systématique et retrouve une atteinte dans plus de 70 % des cas, soit sous forme d'une prolifération nodulaire de petites cellules lymphoïdes, soit sous forme d'une prolifération à la fois nodulaire et interstitielle, voire même diffuse. On peut également retrouver des localisations pleurales, péritonéales, au niveau du cavum, des amygdales, du tube digestif. En revanche, les localisations cérébro-méningées ou osseuses sont très exceptionnelles.
Sur le plan symptômatique, le malade garde un bon état général. Des symptômes généraux à type de fièvre, de sueurs profuses ou d'amaigrissement ne sont observés que dans moins de 25 % des cas et uniquement dans des formes avec très volumineuse(s) masse(s) tumorale(s).
Sur le plan biologique, il existe parfois un envahissement leucémique. La présence d'une immunoglobuline monoclonale sérique est rare. Les LDH et la ß2 microglobuline sériques sont augmentées dans moins de 25 % des cas.
Bien que l'intérêt en soit limité, il est habituel de classer l'extension des lymphomes non hodgkiniens, y compris les lymphomes folliculaires selon la classification d'Ann-Arbor proposée pour la maladie de Hodgkin . Environ 70 à 80 % des lymphomes folliculaires sont de stade IV essentiellement en raison de la fréquence de l'atteinte de la moelle osseuse. Inversement les formes limitées (stades I et II) ne représentent que 10 à 15 % des lymphomes folliculaires.
c) Aspects évolutifs
Les lymphomes folliculaires sont des formes de faible malignité histologique dont l'évolution naturelle se fait sur plusieurs années avec une médiane de survie de l'ordre de 8 ans, mais plusieurs points concernant l'évolution sont importants :
- Contrairement à la leucémie lymphoïde chronique où beaucoup de malades meurent d'une cause autre que l'hémopathie, la majorité des malades atteints de lymphome folliculaire meurent de leur maladie.
- Le pronostic dépend de la réponse au traitement initial.
- A tout moment, l'évolution peut être accélérée par la survenue d'une tranformation histologique en un lymphome d'histologie et d'évolutivité agressives : le lymphome folliculaire devient diffus, avec une composante plus ou moins majoritaire de grandes cellules.
Cette transformation doit être redoutée en cas d'augmentation rapide de volume d'une adénopathie, d'apparition d'une fièvre ou d'autres symptômes, de la survenue de certaines localisations très rares dans les lymphomes folliculaires, (système nerveux central, os). Le risque de transformation histologique justifie de renouveler la biopsie ganglionnaire ou au moins une ponction lors de chaque poussée évolutive de la maladie. Les biopsies ganglionnaires doivent être alors comparées entre elles.
Le pronostic d'un malade atteint de lymphome folliculaire (7) est relativement variable mais, contrairement à ce qui a été récemment proposé pour les lymphomes agressifs, il n'y a pas de consensus sur les facteurs pronostiques des lymphomes folliculaires. En se fondant sur diverses études rétrospectives, les paramètres suivants sont considérés comme de mauvais pronostic :
. l'existence d'une masse tumorale volumineuse, ganglionnaire ou extra-ganglionnaire (schématiquement supérieure à 7 cm);
. une infiltration médullaire massive;
. la présence de multiples localisations extra-ganglionnaires;
. une altération de l'état général avec amaigrissement, fièvre, diminution de l'activité quotidienne;
. une augmentation des LDH ou de la ß2 microglobuline sériques;
. et surtout une absence de réponse au traitement de première intention.
d) Aspects thérapeutiques
Deux considérations, un peu contradictoires, doivent être prises en compte dans le choix du traitement d'un malade atteint de lymphome folliculaire :
- L'évolution spontanée est lente, sur plusieurs années avec un excellent confort de vie pendant la plus grande partie : le traitement initial doit avoir une mortalité nulle et une morbidité réduite.
- La réponse au traitement initial étant un facteur pronostique de première importance, en cas d'échec de ce traitement, les tentatives thérapeutiques les plus intensives sont justifiées.
On dispose actuellement d'un grand nombre d'armes thérapeutiques pour traiter les lymphomes folliculaires mais leur efficacité est malheureusement le plus souvent transitoire. Compte-tenu de la multiplicité des possibilités thérapeutiques, le choix d'un traitement optimal est le plus souvent affaire d'un spécialiste.
La radiothérapie est réservée aux seuls stades limités (stades I et à la rigueur stades II) lorsque la masse tumorale est faible. Il est habituel de limiter la dose à 4O grays sur un volume comportant la ou les aires ganglionnaires atteint(s). La radiothérapie peut être également un complément de traitement de la chimiothérapie, notamment lorsqu'il existe une masse tumorale ganglionnaire volumineuse .
Compte-tenu de la lenteur évolutive de la maladie, de l'absence de tout traitement curatif dans les formes disséminées, une surveillance sans traitement peut être envisagée, notamment chez le sujet âgé, si la masse tumorale est faible, le malade asymptomatique, si l'interrogatoire retrouve la notion d'adénopathies peu évolutives connues de longue date. Curieusement, on peut observer dans près de 20 % des cas, des régressions spontanées des adénopathies, transitoires cependant, mais très rares dans les autres lymphomes.
Les chimiothérapies classiques reposent soit sur le chlorambucil (Chloraminophène*) par voie orale, de préférence sous forme intermittente plutôt que continue, souvent associé à une corticothérapie ou bien le cyclophosphamide (Endoxan*). La polychimiothérapie CVP (cyclophosphamide-vincristine-prednisone) (tableau 2) est souvent utilisée.
Tableau 2 - Exemples de chimiothérapie des lymphomes non hodgkiniens folliculaires
* Peut être remplacée par le VM 26 (Teniposide) à la dose de 60 mg/m2
Protocole
Composition
Intercure
CVP (ou COP)
Cyclophosphamide
600 à 800 mg/m2 IV
Vincristine*
1,4 mg/m2 (max. 2 mg) IV
Prednisone PO
40 mg/m2 x 5 jours3 à 4 semaines
CHOP
Cyclophosphamide
600 à 750 mg/m2 IV
Adriamycine
25 à 50 mg/m2 IV
Vincristine* IV
1,4 mg/m2 (max 2 mg)
Prednisone
40 mg/m2 x 5 jours PO3 semaines
Ces chimiothérapies par voie orale ou par voie intra-veineuse donnent des résultats similaires avec une réponse dans 50 à 70 % des cas, rarement complète, plus rapide avec une chimiothérapie par voie intra-veineuse que par voie orale. Cependant la rechute est quasiment inéluctable, après un délai variable de 1 à 5 ans. Ces chimiothérapies sont donc particulièrement recommandées chez le sujet âgé ou lorsque la masse tumorale est faible et l'abstention thérapeutique peu envisageable.
Depuis une quinzaine d'années plusieurs nouvelles modalités thérapeutiques ont été proposées :
- L'adjonction d'adriamycine selon le protocole CHOP (tableau 2) a été proposée à la suite des résultats observés dans les lymphomes agressifs. Cependant, contrairement aux lymphomes agressifs, il ne semble pas que l'adjonction d'adriamycine ait un intérêt majeur. Comme avec les chimiothérapies précédentes, la rechute après chimiothérapie CHOP demeure fréquente .
- En raison du caractère incomplet de la réponse à ces traitements, de la fréquence des rechutes, plusieurs équipes américaines et européennes ont récemment proposé d'essayer d'éradiquer la maladie par une intensification thérapeutique. Ces intensifications thérapeutiques peuvent comporter :
. une allogreffe de moelle, qui ne peut cependant que rarement être proposée en raison de l'âge habituel des malades;
. une autogreffe de cellules souches de la moelle ou du sang après traitement chimio-radiothérapique intensif.
Ce dernier schéma de traitement comporte les séquences suivantes :
. une chimiothérapie initiale, par exemple de type CHOP, en vue de réduire la masse tumorale et l'infiltration médullaire;
. le prélèvement de cellules-souches hématopoïétiques soit par prélèvement de moelle osseuse, soit par cytaphérèses de sang et recueil des cellules-souches présentes en nombre en phase de sortie d'aplasie post-chimiothérapie (aidée ou non par les facteurs de croissance hématopoïétiques);
. un conditionnement associant le plus souvent une chimiothérapie à fortes doses (cyclophosphamide) et une irradiation corporelle totale de 8 à 12 Gy en 4 à 6 fractions;
. la réinjection des cellules-souches antérieurement prélevées pour pallier la toxicité médullaire de ce conditionnement.
Cependant, les lymphomes folliculaires sont une maladie disséminée, atteignant souvent la moelle osseuse. Le risque de transfuser des cellules lymphomateuses lors de l'autogreffe de moelle ou de sang a conduit à proposer une élimination des cellules lymphoïdes B du greffon à l'aide de cocktails d'anti-corps monoclonaux et de complément. Une étude a montré que lorsque l'on parvenait à éliminer des cellules lymphomateuses du greffon, la survie sans maladie après greffe était meilleure (8).
Le bénéfice de ces intensifications thérapeutiques reste non prouvé, est surtout envisagé lors de la rechute et ce type de traitement doit donc être toujours être conduit dans le cadre d'un essai clinique.
- Plusieurs médicaments sont actuellement en cours d'évaluation :
L'interféron alpha (est apparu efficace dans environ 50 % des cas, y compris dans les formes résistant à la chimiothérapie). Plusieurs essais randomisés ont confirmé son efficacité :
. dans le cadre du traitement d'entretien, après une réponse à la chimiothérapie et pour retarder la rechute;
. en association concomitante ou séquentielle avec la chimiothérapie.
Dans ce deuxième cadre, le Groupe d'Étude des Lymphomes Folliculaires a récemment mené une étude en France et en Belgique comparant de manière randomisée dans un groupe de 242 malades atteints d'un lymphome folliculaire avec une forte masse tumorale une chimiothérapie de type CHOP associée ou non à l'interféron a. Après un suivi de 4 ans, il est apparu, que le taux de réponse au traitement, la survie sans maladie, la survie globale étaient meilleurs dans le groupe traité par chimiothérapie avec interféron ( par rapport au groupe traité par chimiothérapie seule (9).
La Fludarabine et la 2' chlorodéoxy-Adénosine (2' C d A) sont des analogues des bases puriques dérivés de la cytosine-arabinoside. Après incorporation dans les cellules tumorales, ces molécules inhibent la synthèse d'ADN et d'ARN. Ces deux molécules ont une activité tout à fait particulière au cours des syndrômes lymphoprolifératifs de faible malignité, mais leur intérêt clinique reste à démontrer. Par ailleurs, elles ne sont pas dépourvues de toxicité, notamment de risque de favoriser les infections opportunistes. La Fludarabine est administrée à une dose de 18 à 25 mg/m2 par jour pendant 5 jours consécutifs toutes les 4 semaines. La 2lCdA est administrée à la dose de 0,1 mg/kg/jour en perfusion intra-veineuse continue ou discontinue pendant 5 à 7 jours.
C- LYMPHOMES DE FAIBLE MALIGNITÉ DU MALT
a) Aspects épidémiologiques
Les lymphomes de faible malignité du MALT sont rares. Cependant, c'est la forme histologique la plus fréquente des lymphomes gastriques.
Les lymphomes de faible malignité du MALT de l'estomac ont une une épidémiologie tout à fait particulière puisque leur survenue semble directement liée à une infection par Helicobacter pylori (10). En effet :
- Même si c'est une complication très exceptionnelle de l'infection très répandue par H. Pylori, les lymphomes de faible malignité du MALT de l'estomac sont observés plus souvent dans les populations infectées par rapport aux populations non infectées;
- Dans une étude in vitro, on a pu montrer que les cellules B de ces lymphomes étaient stimulées par des cellules lymphoïdes T spécifiques d'antigènes de cette bactérie;
- Et surtout l'éradication par traitement antibiotique d'Helicobacter pylori permet la régression, au moins au stade débutant, de ce type de lymphome.
b) Aspects cliniques
Les manifestations cliniques de ces lymphomes de faible malignité du MALT dépendent de leur localisation. Au niveau de l'estomac, il s'agit le plus souvent de manifestations non spécifiques à type d'épigastralgies, de troubles dyspeptiques. Contrairement aux lymphomes à grandes cellules, les complications à type de perforation ou d'hémorragie sont rares.
Auparavant, le diagnostic de lymphome gastrique nécessitait souvent une exérèse chirurgicale. Actuellement, il est le plus souvent porté par examen histologique et immuno-histolochimique d'un prélèvement biopsique. L'écho-endoscopie est devenue un examen très utile dans le bilan d'extension des lymphomes gastriques en permettant de préciser :
. l'extension en profondeur de l'atteinte, dont on peut déduire le risque de complications;
. les atteintes ganglionnaires contiguës avec une sensibilité et une spécificité supérieures à celles de la tomodensitométrie.
Les lymphomes de faible malignité du MALT bronchique sont le plus souvent asymptomatiques et découverts sur une radiographie systématique.
Au niveau de la thyroïde et des glandes salivaires, les lymphomes de faible malignité du MALT se développent le plus souvent sur une maladie auto-immune pré-existante. Au niveau des glandes salivaires il s'agit d'une maladie de type sialadénite de Gougerot-Sjögren. Au niveau de la thyroïde, il s'agit d'une thyroïdite d'Hashimoto.
Enfin, les lymphomes de faible malignité du MALT peuvent toucher les glandes lacrymales, les glandes mammaires, et dans de rares cas les ganglions sans atteinte extra-ganglionnaire. Au niveau ganglionnaire, ces lymphomes de faible malignité prennent le nom de lymphomes B des zones marginales à cellules monocytoïdes.
c) Aspects évolutifs
Ces lymphomes ont une très faible évolutivité : ils restents asymptomatiques pendant plusieurs années. Le risque de transformation histologique en un lymphome de haute malignité est très faible.
d) Aspects thérapeutiques
Le traitement des LNH de faible malignité du MALT de l'estomac reste discuté. Aucune étude actuellement ne permet de dire si l'éxérèse chirurgicale, la chimiothérapie ou la radiothérapie diminuent la mortalité (très faible) ou la morbidité. C'est pourquoi, surtout si la symptomatologie est modérée ou répond bien à un traitement anti-ulcéreux banal, l'attitude thérapeutique doit être aussi peu agressive que possible. Les éxérèses chirurgicales larges ne sont notamment pas indiquées. Dans tous les cas, si les prélèvements endoscopiques montrent la présence d'H. pylori, son éradication (antibiotiques + inhibiteur de la pompe à protons) s'impose.
D- LYMPHOMES DU MANTEAU
a) Aspects épidémiologiques
Ils sont très rares, et représentent moins de 5 % de tous les lymphomes non hodgkiniens.
b) Aspects cliniques
Leur présentation clinique est assez particulière. L'évolution est lente et le malade est asymptomatique pendant plusieurs années. Il existe le plus souvent un syndrôme polyganglionnaire touchant toutes les aires ganglionnaires superficielles et profondes. Une splénomégalie, parfois volumineuse, est fréquente. Le bilan d'extension montre souvent un envahissement médullaire et les lymphomes du manteau peuvent se présenter sous une forme leucémique. Ils doivent alors être distingués d'une leucémie lymphoïde chronique banale. L'étude cytologique ne le permet parfois pas et c'est notamment l'absence d'expression du marqueur CD 23 et l'intensité d'expression des immunoglobulines de surface qui permettent de faire la différence.
c) Aspects évolutifs et thérapeutiques
Bien qu'il s'agisse d'une forme de faible malignité, le pronostic des lymphomes du manteau est moins bon que les autres catégories avec une médiane de survie de l'ordre de 4 ans.
Aucune modalité thérapeutique particulière n'a actuellement démontré son efficacité dans les lymphomes du manteau. Les chimiothérapies sont donc proposées à titre palliatif. Aucune d'entre elles n'a montré sa supériorité par rapport aux autres.
Références
1- Non-Hodgkin's lymphoma pathologic classification project - National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin's lymphomas - Summary and description of a Working Formulation for Clinical Usage. Cancer 1982;49 : 2112-35.
2- Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et Coll. A revised European - American classification of lymphoid neoplasms : a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84 : 1361-92.
3- Solal-Celigny Ph. Lymphomes folliculaires. Rev. Prat. 1993;43 : 1644-7.
4- Shivdasani R.A., Hess J.L., Skarin A.T., Pinkus G.S. Intermediate lymphocytic lymphoma : clinical and pathologic features of a recently characterized subtype of non -Hodgkin's lymphoma. J. Clin. Oncol. 1993;11 : 802-11.
5- Isaacson P.G , Spencer J. Malignant lymphoma of mucosa - associated lymphoid tissue. Histopathology 1990;11 : 445-62.
6- Brousse N., Solal-Celigny Ph. Les lymphomes de faible malignité des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (Malt). Rev. Prat. 1993;43 : 1654-60.
7- Bastion Y., Coiffier B. Is the International Prognostic Index for agressive lymphoma patients useful for follicular lymphoma patients ?
J. Clin. Oncol. 1994;12 : 1340-2.
8- Gribben J.G., Freeman A.S., Neuberg D. et Coll. Immunologic purging of bone marrow assessed by PCR before autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. N.Engl. J . Med. 1991;325 : 1525-33.
9- Solal-Celigny Ph., Lepage E., Brousse N. et coll. Recombinant interferon Alpha - 2 b combined with a regimen containing doxorubicin in patients with advanced follicular lymphoma. N. Engl. J .Med. 1993;329 : 1608-14.
10- Wotherspoon A.C., Ortiz-Hidalgo C., Falzon H.R., Isaacson P.G. Helicobacter pylori associated gastritis and primary B - cell gastric lymphoma. Lancet 1991;338 : 1175-6.