Document Medespace - 1999
Source : Cancers : évaluation, traitement et surveillance. JM Andrieu & P Colonna Ed. ESTEM, Paris 1997.


Lymphomes malins non-hodgkiniens de haut grade de malignité

G. Salles, B. Coiffier


Les lymphomes non-hodgkiniens constituent un groupe de maladies hétérogènes se développant à partir des cellules B ou T du système immunitaire. Cette hétérogénéité est liée (1) aux nombreux sous-types histologiques, (2) à l’émergence et au développement possible des lymphomes tant dans les ganglions que dans les territoires extra-ganglionnaires, (3) à l’existence des formes cliniques localisées alors que d’autres sont diffuses, enfin (4) à l’existence de facteurs pronostiques traduisant l’agressivité de la maladie et son retentissement sur l’état général du patient.

Il est habituel de désigner sous le nom de lymphome agressif ou lymphome de haut grade de malignité, un certain nombre d’affections dont le pronostic avant les années 1970 était particulièrement péjoratif, la grande majorité des patients étant emportée par la maladie en quelques mois ou quelques années. L’avènement des polychimiothérapies comportant des anthracyclines a permis de modifier le pronostic de ces patients, la moitié environ d’entre eux pouvant être actuellement considérés comme guéris.


I. Épidémiologie

L’incidence des lymphomes non-hodgkiniens est en augmentation dans la plupart des pays du globe. Plusieurs études récentes indiquent que les lymphomes non-hodgkiniens constituent un des cancers dont la fréquence augmente le plus, avec un accroissement d’environ 5 % par an. L’incidence a récemment été estimée à 12,4 cas pour 100 000 habitants aux États-Unis, où ce cancer représente le cinquième cancer chez l’homme. Cette augmentation d’incidence porte sur tous les différents types histologiques de lymphomes et elle est particulièrement importante chez les sujets âgés. Il existe une rapide augmentation de l’incidence des lymphomes se développant chez les sujets infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), mais ces lymphomes ne représentent que 1 % des lymphomes rencontrés dans les pays occidentaux, et cette augmentation rapide ne suffit pas à expliquer l’augmentation générale de l’incidence des lymphomes, dont les facteurs étiologiques demeurent encore mal connus. Des facteurs environnementaux tels que certains pesticides et herbicides, l’exposition aux solvants, ou l’utilisation de teintures capillaires ont été incriminés, mais la part réelle de ces agents dans les variations épidémiologiques observées reste à déterminer.

Dans de rares cas, le développement de certains lymphomes agressifs a pu être associé à des infections virales particulières. Les lymphomes associés à l’infection par le rétrovirus HTLV-1 (Human T-cell Leukæmia/Lymphoma Virus) sont essentiellement rencontrées en Asie du Sud-Est (Japon) et aux Antilles. Les lymphomes associés au virus d’Epstein-Barr (EBV) représentent des formes rares de la maladie dans les pays occidentaux, et sont l’apanage des sujets en état d’immunosuppression, que celle-ci soit thérapeutique (transplantation d’organe) ou virale (VIH).


II. Classification histologique des lymphomes : qu’appelle-t-on les lymphomes de haut grade ?

Plusieurs classifications anatomo-pathologiques ont été utilisées dans les dix dernières années, en particulier la classification de Kiel, surtout utilisée en Europe et qui distingue les lymphomes B et T selon leur grade de malignité (bas grade versus haut grade) et la Formulation de Travail pour usage clinique (Working Classification), développée par un panel d’experts internationaux au début des années 1980, subdivisant les lymphomes en lymphomes de bas grade de malignité, de grade intermédiaire, et de haut grade. Ces classifications demeuraient imparfaites, car elles ne prenaient pas en compte les progrès récents de l’immunologie, de la génétique et de la cytogénétique, et elles laissaient de côté certaines formes histologiques particulières, de démembrement plus récent. La proposition récente d’une classification européenne et américaine révisée pour les néoplasmes lymphoïdes (REAL classification) a confirmé la description de tous les types histologiques de lymphomes actuellement connus, et pourrait supplanter les classifications précédentes dans les prochaines années (tableau 1).

Dans un souci de clarté, nous envisagerons ici le traitement des lymphomes dits de "haut grade" dans la classification de Kiel, et de grade intermédiaire et de haut grade de la formulation de travail à usage clinique, en excluant les lymphomes folliculaires à grandes cellules dont la prise en charge thérapeutique rejoint celle des autres lymphomes folliculaires.


III. Bilan pré-thérapeutique

Lors d’une suspicion de lymphome malin non-hodgkinien, ou lorsque ce diagnostic vient d’être porté, un certain nombre d’examens s’impose pour préciser ce diagnostic, évaluer l’extension de la maladie, et apprécier les facteurs pronostiques qui vont permettre de décider du traitement le plus adapté au patient.

A- anatomo-pathologie

La condition première à la prise en charge satisfaisante d’un lymphome malin non-hodgkinien est la réalisation d’un examen anatomo-pathologique de qualité d’un ganglion ou d’un organe envahi par la maladie. L’examen histopathologique doit être confié à des pathologistes entraînés, utilisant les apports des techniques d’immunologie, voire de la cytogénétique, et n’hésitant pas à confronter leur diagnostic auprès d’experts dans cette pathologie. Il est actuellement particulièrement utile de toujours prévoir la congélation de matériel tumoral, pour permettre des études complémentaires immunologiques ou moléculaires.

Tableau 1 - Correspondances entre les grandes classifications anatomo-pathologiques pour les lymphomes de haut grade.

Classification de Kiel

REAL Classification

Working Formulation

 

Immunocytomes

 

Immunocytome riche en grandes cellules

 

(Diffus mixte)

 

Centrocytique

 

Lymphome à cellules du manteau

 

Diffus à petites cellules clivées

 

 

Centroblastique

 

A grandes cellules anaplasiques

Immunoblastique

 

 

De Burkitt

 

Lymphomes B diffus à grandes cellules :

- Centroblastique

- Du médiastin à grandes cellules B

- A cellules B CD30+

- Immunoblastique

- Lymphome B riche en cellules T

- Burkitt atypique

 

 

Diffus à grandes cellules non clivées

(Histiocytaire)

Immunoblastique

 

 

A petites cellules non clivées

 

 

 

Lymphoépithélioïde de Lennert

De type LAI

 

T pléomorphe

 

Lymphomes T périphériques :

- Lymphome T

- Lymphoépithélioïde

- Angioimmunoblastique

- Hépatosplénique à cellules g-d

 

- Angiocentrique

- Intestinal

 

 

Diffus mixte

 

Immunoblastique

 

 

 

A grandes cellules anaplasiques

 

Lymphomes anaplasiques à grandes cellules :

- De type T

- De phénotype nul

 

 

 

Histiocytaire

Immunoblastique

 

Lymphoblastique

 

Lymphome lymphoblastique T

 

Lymphoblastique

 

De Burkitt

 

 

Lymphome de Burkitt

 

A petites cellules non clivées de Burkitt

 

T pléomorphe

 

Leucémie/Lymphomes à cellules T (associé à HTLV-1)

 

Diffus mixte

 

Plasmocytaire

 

Plasmocytome solitaire

 

Plasmocytome extra-médullaire

B- Extension de la maladie

Le bilan d’extension de la maladie qui va pouvoir permettre de classer les lymphomes dans la classification d’Ann Arbor (tableau 2) repose sur l’examen clinique et plusieurs examens complémentaires. L’examen clinique doit rechercher la présence d’adénopathies dans tous les territoires ganglionnaires superficiels et, éventuellement, d’une hépatomégalie ou d’une splénomégalie. Il doit être complété par un examen tomodensitométrique du thorax et de l’abdomen, qui représente l’examen le plus performant pour rechercher la présence éventuelle de ganglions profonds de taille significative. Ce bilan doit être complété par une biopsie médullaire, à la recherche d’un envahissement de la moelle hématopoïétique par les cellules lymphomateuses. Enfin, dans les lymphomes particulièrement agressifs, ou lorsque la moelle hématopoïétique est envahie, une ponction lombaire à la recherche d’un envahissement cytologique du liquide céphalo-rachidien est également nécessaire. Dans certaines formes histologiques particulières (lymphome à cellules du manteau) des examens endoscopiques à la recherche d’atteintes digestives fréquentes doivent parfois être réalisés. Il en est de même en cas de troubles digestifs marqués lors du diagnostic, ou lors des atteintes de la sphère O.R.L. qui s’accompagnent d’atteintes du tube digestif dans environ 15 % des cas.

Tableau 2 - Stade d’extension selon la classification d’Ann Arbor.

 

Stade

 

Définition

 

I

 

Atteinte d’une seule aire ganglionnaire (I) ou d’une seule localisation ou territoire extra-ganglionnaire (IE).

 

II

 

Atteinte de deux aires ganglionnaires ou plus du même côté du diaphragme (II), éventuellement associée à une atteinte extra-ganglionnaire de contiguïté (IIE).

 

III

 

Atteintes ganglionnaires situées de part et d’autre du diaphragme (III), accompagnées éventuellement d’une atteinte splénique (IIIS).

 

IV

 

Atteintes disséminées d’une ou plusieurs localisations extra-ganglionnaires, avec ou sans atteinte ganglionnaire.

L’absence ou la présence de fièvre (au moins 38°C pendant 15 jours consécutifs sans infection documentée), de sueurs nocturnes ou d’une perte de poids d’au moins 10 % du poids au cours des 6 mois précédents sont indiquées respectivement par la lettre suffixe A ou B.

C- État général du patient

Le deuxième élément du bilan pré-thérapeutique est l’appréciation de l’état général du patient. L’interrogatoire recherche les symptômes liés à la maladie, dits "symptômes B" : amaigrissement supérieur ou égal à 10 % du poids du corps, présence d’une fièvre supérieure ou égale à 38°C pendant quinze jours, présences de sueurs nocturnes abondantes. Plus globalement, l’état général du sujet peut être apprécié à l’aide d’échelle telle que l’indice de Karnofski, ou - plus facile d’utilisation - l’index d’activité développé par l’OMS et par l’ECOG (tableau 3).

Tableau 3 - Classification de l’index d’activité (performance status) selon l’échelle de l’ECOG.

Cotation

État général du patient

 

0

 

Activité normale.

 

1

 

Capable de réaliser des petits travaux, ambulatoires.

 

2

 

Incapable de travailler, capable de s’occuper de lui-même, debout plus de 50 % du temps de veille.

 

3

 

Confiné au lit ou au fauteuil plus de 50 % du temps de veille.

 

4

 

Confiné au lit et incapable de s’occuper de lui-même.

D- Examens biologiques

Enfin, ce bilan n’est pas complet sans la réalisation d’un certain nombre d’examens biologiques. Ceux-ci vont préciser l’importance du syndrome tumoral : élévation des lactico-deshydrogénases (LDH) et de la ß2-microglobuline, élévation éventuelle de l’acide urique, de la créatinine et de la phosphorémie, faisant redouter un syndrome de lyse tumorale, élévation plus rare de la calcémie. Un hémogramme doit toujours être réalisé avec la recherche de cellules lymphomateuses circulantes sur lame, et permettra de préciser l’existence éventuelle d’une anémie ou d’une thrombopénie. La réalisation d’une électrophorèse et d’une immuno-électrophorèse permet de préciser l’éventuelle existence d’un composant monoclonal associé au syndrome lymphoprolifératif. Enfin, les sérologies pour le virus VIH et pour le virus HTLV-1 doivent être contrôlées compte tenu des formes particulières de lymphomes se développant en association avec l’infection par ces deux rétrovirus.


IV. Les facteurs pronostiques des lymphomes

Le traitement des lymphomes agressifs de l’adulte n’est pas uniforme. La diversité des armes thérapeutiques implique leur utilisation raisonnée, en fonction de leur chance de réussite, et de la manière dont le patient pourra les tolérer compte tenu de leur toxicité éventuelle. Depuis plusieurs années, de nombreux facteurs pronostiques ont été identifiés comme influençant le taux de rémission complète et les taux de survie des patients atteints de lymphome agressif. Ces facteurs peuvent schématiquement être considérés comme liés à l’histologie, au patient lui-même, à l’agressivité de la maladie (masse tumorale et prolifération) et enfin à la relation hôte-tumeur.

A- Anatomo-pathologie

Certaines formes histologiques ont un pronostic particulier, telles les lymphomes à cellules du manteau, difficiles à traiter, ou telles les lymphomes de haut grade de malignité comme le lymphome lymphoblastique et le lymphome de Burkitt, qui s’accompagnent fréquemment d’un envahissement médullaire et d’un envahissement méningé, et qui nécessitent la mise en route rapide d’un traitement. Les lymphomes non-hodgkiniens de phénotype immunologique T apparaissent plus graves que ceux de phénotype B. En dehors de ces aspects particuliers, l’ensemble composé des lymphomes diffus à grande cellules B (centroblastiques, immunoblastiques, etc. tels que définis dans la REAL classification) semble présenter un pronostic relativement homogène.

B- Facteurs liés au patient

Certains facteurs pronostiques sont liés au patient lui-même. L’âge avancé constitue un facteur pronostique péjoratif pour les patients atteints de lymphome, avec une aggravation du pronostic par strates successives. Compte tenu de la capacité des sujets à tolérer certains traitements, il est habituel de distinguer les patients de moins de 60 ans, les patients entre 60 et 70-75 ans, et les patients plus âgés. La présence de pathologies intercurrentes (cardiopathies, hépatites chroniques, …) est un élément péjoratif du fait de leur pronostic propre et de la difficulté à administrer correctement chez ces patients les traitements appropriés aux doses voulues.

C- Évaluation clinique et biologique de la masse tumorale

L’étendue de la masse tumorale représente un facteur pronostique très important. Elle est appréciée selon plusieurs paramètres : le stade de la maladie, localisée ou disséminée ; la taille de la plus grosse localisation tumorale (supérieure à 10 cm) ; la présence de deux localisations extra-ganglionnaires ou plus ; le nombre d’aires ganglionnaires envahies. Biologiquement, l’élévation du taux sérique des LDH au-delà des valeurs normales du laboratoire et celui de la bêta 2 microglobuline au-dessus de 3 mg/l constituent également des facteurs de mauvais pronostic reconnus.

D- Relation hôte-tumeur

La tolérance de la maladie s’apprécie par la présence de symptômes liés à la maladie (symptômes de la série B) ou la présence d’une altération de l’état général (index d’activité  à 2 sur l’échelle OMS), qui constituent des facteurs de pronostic péjoratifs. Le taux d’albumine sérique (inférieur à 35 g/l) et l’anémie (hémoglobine < 12 g/dl) sont liés à l’état général du patient et sont probablement le reflet de la sécrétion de cytokines par les cellules tumorales elles-mêmes ou par l’organisme en réponse à la croissance tumorale.

E- Les index de pronostic

Aucun de ces paramètres ne permettant à lui seul de prédire correctement l’évolution des patients, ils ont pu être diversement regroupés pour décrire des index d’agressivité. Récemment, un index international de pronostic a été établi grâce à la collaboration des principales équipes spécialisées dans le traitement des lymphomes. Cet index a permis de classifier les patients en quatre groupes d’évolutivité distincte, qui ont à la fois plus de chance d’obtenir une rémission complète à l’issue d’une chimiothérapie d’induction, et plus de chances de bénéficier d’une survie prolongée. Les cinq facteurs qui ont été retenues dans cet index sont l’âge ( 60 ans versus > 60 ans), l’indice d’activité (0 ou 1 sur l’échelle de l’ECOG, 2 sur cette échelle), le stade selon Ann Arbor (stades I et II versus stades III et IV), le taux sérique des LDH ( à la normale) et le nombre de localisations extra-ganglionnaires (0 ou 1 versus 2 ou plus).

Une formulation simplifiée de cet index utilisant uniquement le stade, l’index d’activité et les LDH peut facilement être utilisée pour aider à la décision thérapeutique chez les patients d’un âge donné (tableau 4).

Tableau 4 - Résultats thérapeutiques dans le traitement des lymphomes à grandes cellules en fonction de l’Index International simplifié (stade, taux de LDH, index d’activité) (d’après Shipp et coll., 1994)

 Patients de moins de 61 ans ( 60 ans)

 

Nombres de facteurs pronostiques

 

Patients en rémission complète

 

Patients survivants sans récidive à 5 ans

 

Patients survivants à 5 ans

 

0 facteur

 

92

 

86

 

83

 

1 facteur

 

78

 

66

 

69

 

2 facteurs

 

57

 

53

 

46

 

3 facteurs

 

46

 

58

 

32

Patients de plus de 60 ans

 

Nombres de facteurs pronostiques

 

Patients en rémission complète

 

Patients survivants sans récidive à 5 ans

 

Patients survivants à 5 ans

 

0 facteur

 

91

 

46

 

56

 

1 facteur

 

71

 

45

 

44

 

2 facteurs

 

56

 

41

 

37

 

3 facteurs

 

36

 

37

 

21


V. Traitements des lymphomes de haut grade

A- Les outils thérapeutiques

a) La chirurgie d’exérèse

La chirurgie d’exérèse ne permet pas de guérir les patients atteints de lymphome, les récidives locales ou à distance étant fréquentes. Si la chirurgie à visée diagnostique est indispensable, il n’est pas souhaitable devant une suspicion ou la constatation d’un lymphome d’envisager une exérèse large, ou radicale, de l’aire ganglionnaire où s’est développée la maladie, ou de l’organe qui est envahi, quel que soit son site.

b) La radiothérapie

La radiothérapie a été utilisée dans le traitement des formes strictement localisées de la maladie (stades I et II d’Ann Arbor) en l’absence de facteurs de mauvais pronostic associés (état général satisfaisant, taux sérique des LDH normal). En délivrant une dose totale de 35 ou 40 Gy, elle permet de traiter localement la maladie avec succès mais lorsqu’elle est utilisée isolément elle expose à un risque de rechute à distance trop important. Elle doit donc, y compris dans ces formes localisées de bon pronostic, toujours être associée à une polychimiothérapie, qui va généralement la précéder dans le temps.

L’intérêt de la radiothérapie sur des sites qui étaient le siège d’une localisation volumineuse au diagnostic, et qui demeurent éventuellement sous la forme de masses résiduelles fibro-nécrotiques en fin de chimiothérapie, a été longuement débattu et cette arme thérapeutique ne semble pas devoir être conseillée dans une attitude quotidienne.

c) La chimiothérapie

Le traitement des lymphomes agressifs fait avant tout appel à l’utilisation de la polychimiothérapie. L’utilisation des anthracyclines a constitué un progrès indiscutable dans le traitement de cette maladie, permettant d’augmenter le pourcentage de patients survivant à cette maladie. Le protocole CHOP (tableau 5), développé au cours des années 1970, constitue un protocole de référence, qui permet d’obtenir une rémission complète chez 50 à 60 % des patients. Il s’agit d’un protocole d’administration simple, qui peut être délivré en ambulatoire (Hôpitaux de jour) lorsque l’état général des patients est satisfaisant.

Tableau 5 - Les protocoles CHOP et ACVBP

CHOP

Tous les 21 jours

 Médicaments

Dose et voie d’administration

Jour

Cyclophosphamide

Adriamycine

Vincristine

Prednisone

750 mg/m2 IV

50 mg/m2 IV

1 mg/m2 IV

40 mg/m2 IV

J1

J1

J1

J1 à J5

ACVBP

Tous les 14 jours (21 jours si âge avancé)

Médicaments

Dose et voie d’administration

Jour

Cyclophosphamide

Adriamycine

Vindésine

Bléomycine

Méthotrexate

Prednisone

1200 mg/m2 IV

75 mg/m2 IV

2 mg/m2 IV

10 mg IV

15 mg intrathécal

60 mg/m2 IV puis per os

J1

J1

J1 et J5

J1 et J5

J2

J1 à J5

Dans les années 1980, plusieurs autres protocoles de chimiothérapie ont été développés en Europe et aux États-Unis. Certains de ces protocoles utilisaient des drogues supplémentaires autour du schéma thérapeutique du CHOP, en diminuant si besoin les doses d’adriamycine et de cyclophosphamide pour aider à la tolérance. Plusieurs de ces protocoles ont été comparés au CHOP dans des essais randomisés incluant plusieurs centaines de patients, et ils n’ont pas fait la preuve de leur supériorité face à ce protocole. D’autres schémas thérapeutiques se sont développés selon le même principe, mais en augmentant les doses des médicaments importants contenus dans le CHOP, notamment celles de cyclophosphamide et d’adriamycine. Il s’agit notamment du protocole ACVBP (tableau 5), développé en France et en Belgique. Le taux de rémission avec l’utilisation de ces protocoles paraît plus élevé (de l’ordre de 75 %), mais il est encore trop tôt pour savoir de manière définitive si ils améliorent la survie à long terme des patients. Ils sont en effet plus toxiques, et nécessitent une surveillance plus étroite lors de leur administration, essentiellement en raison de l’aplasie qu’ils entraînent entre les cures, pendant laquelle peuvent se développer des épisodes fébriles de gravité plus ou moins importante.

d) Les traitements adjuvants

Il faut souligner le risque de lyse tumorale, parfois spontané dans les lymphomes très prolifératifs de type Burkitt, et qui peut conduire à un risque vital lors de la mise en route d’une première cure de chimiothérapie chez certains patients. Son traitement repose sur l’hyperdiurèse alcaline associée aux urico-éliminateurs, et à la dialyse dans les formes menaçantes. Les traitements des aplasies fébriles survenant dans les intercures de chimiothérapies reposent sur les principes habituels de la réanimation hématologique.

B- Principes du traitement chimiothérapique

Tous les patients atteints de lymphome de haut grade vont donc recevoir un traitement polychimiothérapique, avec l’un des protocoles ci-dessus. Quelques principes dans l’utilisation de ces protocoles de chimiothérapie doivent être soulignés :

- Une rémission complète doit être obtenue avec le traitement de première intention pour pouvoir espérer guérir un patient.

- Les protocoles de chimiothérapie doivent être délivrés à pleines doses, en respectant les intervalles thérapeutiques. L’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques peut être utile dans certains cas pour respecter le rythme des cycles et éviter les diminutions de doses.

- Les traitements actuellement administrés durent de quatre à huit mois, des traitements plus prolongés ne semblant pas nécessaires lorsqu’une réponse initiale satisfaisante à la thérapeutique a été obtenue.

- Enfin, il faut encore souligner que l’ensemble de ces protocoles de polychimiothérapie sont toxiques et doivent être utilisés par des équipes ayant l’habitude de les manier quotidiennement.

En respectant ces principes simples, on peut aujourd’hui admettre que la moitié des patients porteurs de lymphomes de haut grade vont être en vie à 5 ans ; les rechutes après ce délai devenant nettement plus rares (risque de 2 à 3 % par an). Ces résultats doivent évidemment être nuancés en fonction de la catégorie de l’Index International à laquelle le patient se rattache (tableau 4 et figure 1).

Récemment, l’augmentation importante des doses de médicaments chimiothérapiques a été rendue possible avec réinjection de cellules souches hématopoïétiques prélevées au patient dans la moelle ou dans le sang périphérique (après stimulation par les facteurs de croissance hématopoïétiques). La place de ce nouvel outil thérapeutique appelé "autogreffe", mais qui ne représente qu’une forme d’intensification thérapeutique avec un support d’"autotransfusion", est en cours d’évaluation dans les formes les plus graves de la maladie dans le traitement de première ligne des patients atteints de lymphomes malins. Les résultats des études en cours permettront de savoir si ce type de traitement doit être recommandé à certains patients dans le traitement d’induction de leur maladie.

L’allogreffe de moelle à partir d’un donneur HLA-identique de la fratrie ou non-apparenté a une place très restreinte dans le traitement des lymphomes non-hodgkiniens.

C- Traitement de certaines formes particulières

a) Traitements des formes localisées

Les patients ayant une maladie localisée, de stade I ou II, peuvent être traités soit par une polychimiothérapie isolée (4 à 6 cures), soit par une polychimiothérapie avec un nombre de cures plus limité (3 à 4 cures) suivie d’une irradiation des territoires ganglionnaires initialement envahis, à la dose de 40 Gy. Le pronostic de ces patients est en général très satisfaisant, avec environ 8 patients sur 10 survivant en rémission complète après cinq ans.

b) Les sites extra-ganglionnaires particuliers

Les lymphomes du tube digestif sont les plus fréquents des lymphomes développés aux dépens des organes extra-ganglionnaires. Leur diagnostic peut être endoscopique, ou nécessite parfois la réalisation d’un acte chirurgical, surtout lorsque la maladie est révélée par une hémorragie ou une occlusion. Il n’est pas nécessaire que ce geste chirurgical consiste en une résection tumorale élargie, qui peut retarder la mise en route d’une polychimiothérapie et accroître le risque de complications durant la réalisation de celle-ci. Cependant, cette polychimiothérapie doit être administrée avec prudence. Le pronostic du lymphome agressif du tube digestif ne paraît pas différent des lymphomes se développant dans les organes ganglionnaires.

Les patients porteurs d’un lymphome du système nerveux central ont un pronostic péjoratif. Cependant, l’utilisation de protocoles chimiothérapiques comportant de fortes doses de méthotrexate, complétées par une radiothérapie, permettent d’obtenir une rémission dans plus d’un cas sur deux, et une survie prolongée dans certains cas.

c) Les formes histologiques particulières

Les lymphomes à cellules du manteau constituent une entité décrite récemment, qui représente environ 5 % de l’ensemble des lymphomes, avec une prédominance chez les sujets de sexe masculin. Il s’agit généralement d’une maladie étendue au diagnostic, avec un envahissement médullaire et une atteinte fréquente du tractus gastro-intestinal. L’évolution clinique paraît initialement peu agressive, mais cette forme histologique est en général résistante à la plupart des protocoles polychimiothérapiques, les rémissions n’étant que de courte durée, et les traitements se révélant rapidement inefficaces. La moitié des patients décèdent en moins de 3 ans, et il y a très peu de survivants à 5 ans. De nouvelles voies thérapeutiques méritent d’être développées dans cette forme particulière de lymphome non-hodgkinien.

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules représentent une autre entité décrite plus récemment, dont le pronostic ne paraît pas globalement différent des autres lymphomes à grandes cellules. Cependant, certaines formes ont une évolution cutanée isolée pendant de nombreuses années et paraissent de ce fait de meilleur pronostic.

d) Les lymphomes de très haut grade de malignité

Les lymphomes lymphoblastiques sont plus fréquemment rencontrés chez l’enfant, l’adulte jeune, et deviennent très rares après 40 ans. La présentation clinique traditionnelle est celle d’une masse du médiastin de développement rapide. L’envahissement médullaire et la présence d’une infiltration méningée sont fréquents, et confèrent un pronostic péjoratif à ces lymphomes. Dans ces formes avancées, des protocoles chimiothérapiques intensifs tels ceux utilisés dans les leucémies aiguës lymphoblastiques doivent être utilisés, et la réalisation d’une allogreffe de moelle peut être discutée.

Le lymphome de Burkitt représente moins de 5 % des lymphomes de l’adulte, et se développe fréquemment sous la forme d’une tumeur abdominale. Le traitement doit être mis en route rapidement en redoutant un syndrome de lyse tumorale lié à la très grande efficacité initiale des chimiothérapies dans cette forme particulière de lymphome. Malgré cette très grande sensibilité, le taux de rechute précoce de cette forme histologique reste élevé chez l’adulte.

e) Le traitement des sujets âgés

Plus d’un sujet sur trois atteint de lymphome malin agressif aura plus de 70 ans au moment du diagnostic. Le pronostic de ces lymphomes se développant après 70 ans est plus mauvais que celui des patients plus jeunes. Ceci est lié essentiellement à deux facteurs. Le premier est la difficulté à réaliser des traitements délivrant des doses pleines de chimiothérapie, notamment d’anthracyclines, chez les sujets de cet âge qui sont souvent porteurs de pathologie associée. D’autre part, il apparaît qu’indépendamment de la toxicité accrue des chimiothérapies à cet âge, la maladie paraît également plus agressive, avec des rechutes plus fréquentes, y compris chez les sujets bien traités. La réalisation d’un traitement classique de polychimiothérapie de type CHOP, lorsqu’il est réalisable, reste une des meilleures solutions thérapeutiques si l’état général du sujet est satisfaisant (index d’activité 2). Si ce n’est pas le cas, l’administration des mêmes chimiothérapies à doses réduites, ou de protocole de chimiothérapie orale (association de chloraminophène, de vépéside et de corticoïdes) peuvent représenter des alternatives thérapeutiques. Il faut cependant souligner que plus d’un patient sur cinq porteur d’un lymphome agressif après 70 ans pourra survivre plus de cinq ans s’il est traité correctement.

f) Les lymphomes agressifs se développant chez le sujet immuno-déprimé

La fréquence des lymphomes se développant chez des sujets recevant un traitement immuno-suppresseur (après transplantation d’organes par exemple) ou après infection par les VIH est en augmentation. Le traitement de ces patients est difficile, en raison de l’agressivité histologique des lymphomes qui se développent chez ces sujets, et de la mauvaise tolérance des protocoles de polychimiothérapie du fait de l’immuno-suppression. Si l’état général de ces patients est satisfaisant, une rémission complète peut être obtenue dans près d’un cas sur deux, et environ un tiers d’entre eux ont des chances de survivre plusieurs années.

D- Le traitement des patients en rechute ou réfractaires

Malgré les progrès thérapeutiques, environ 40 à 50 % des patients atteints de lymphome agressif ne vont pas être guéris par une chimiothérapie de première ligne.

Près de 10 % des patients vont se présenter avec une maladie réfractaire d’emblée à la chimiothérapie, et le pronostic de ces patients est extrêmement péjoratif, la plupart d’entre eux décédant dans l’année qui suit le diagnostic.

Environ 5 à 15 % des patients vont avoir un résultat insuffisant (réponse partielle) à l’issue de la chimiothérapie de première ligne. Chez ces patients, le renforcement de la thérapeutique, avec l’aide d’une autogreffe doit être recommandée, car cette attitude thérapeutique permet de guérir définitivement un certain nombre de ces patients qui sont exposés à un risque élevé de re-progression de leur maladie.

Enfin, 20 à 40 % des patients ayant obtenu une rémission complète à l’issue d’un premier traitement vont présenter une rechute de leur maladie. Ces rechutes sont plus fréquentes dans les deux ou trois premières années qui suivent la fin de ce traitement et le risque s’estompe avec le recul, sans réellement devenir nul. Plusieurs protocoles de polychimiothérapie de rattrapage ont été développés et ils comprennent en général des drogues chimiothérapiques non utilisées lors de la première poussée (ifosfamide, vépéside, aracytine, cisplatinium, novantrone…). Ces protocoles de chimiothérapie permettent d’obtenir une réponse chez 40 à 60 % des patients. Il a été récemment démontré que chez ces patients répondeurs à une chimiothérapie de rattrapage, l’intensification de la thérapeutique avec une autogreffe permettait la survie prolongée d’environ un tiers des patients. Cette intensification thérapeutique doit donc être absolument recommandée, avec le développement de protocoles de rattrapage permettant d’augmenter le taux de réponse lors d’une rechute de lymphome.

Conclusion

Le développement des polychimiothérapies a permis de guérir environ un patient sur deux atteint de lymphome malin agressif avant l’âge de 70 ans. Ces résultats, bien qu’encourageants, demeurent insuffisants, et de nouvelles options thérapeutiques doivent être développées. L’intensification thérapeutique, par l’administration de doses de chimiothérapie plus élevées, est rendue possible par l’utilisation des facteurs de croissance hématopoïétique ou par l’utilisation des cellules souches hématopoïétiques. Cette attitude d’intensification a fait ses preuves chez des patients qui n’ont pas pu être guéris par un traitement de première ligne mais qui restent répondeurs à une chimiothérapie (répondeurs partiels ou rechutes chimio-sensibles). L’identification de patients avec des facteurs de pronostic péjoratif au diagnostic font proposer des protocoles intensifs de première ligne, mais la place de l’augmentation des doses de chimiothérapie dans les phases initiales du traitement demeure à l’étude. C’est le sens de la plupart des essais randomisés menés par les groupes collaboratifs à l’heure actuelle de par le monde. Les progrès thérapeutiques passent donc par la réalisation de ces études, qui, souhaitons-le, permettront d’améliorer les résultats.

La recherche sur les mécanismes de la lymphomagenèse a beaucoup progressé ces dernières années, avec l’identification de plusieurs gènes impliqués dans les processus de transformation et de contrôle du cycle cellulaire, et avec une meilleure connaissance de la physiologie des cellules lymphoïdes normales, et de leurs relations avec d’autres cellules et leur micro-environnement. Le développement de thérapeutiques ciblées vers la physiopathologie est donc en cours, bien qu’encore essentiellement au stade pré-clinique : molécules anti-sens dirigées contre certains gènes, anticorps monoclonaux dirigés contre des molécules cibles de la surface lymphocytaire et capables de les détruire directement (en provoquant l’apoptose par exemple) ou indirectement, cytokines régulant les cellules lymphoïdes, … On peut déjà espérer que l’utilisation de certaines cytokines en cours d’essais cliniques (en particulier l’interféron) pourrait permettre d’améliorer les résultats en diminuant le risque de rechute après obtention d’une rémission complète chez certains patients.

 

Références

1- Lymphomes malins non-hodgkiniens (monographie). La revue du praticien.1993;43;13 : 1615-1680.

2- Solal-Céligny P., Brousse N., Reyes F. et coll. Les lymphomes non-hodgkiniens. Frison-Roche, Paris 1993.

3- Armitage J.O. Treatment of non-hodgkin’s lymphoma. New England Journal of Medicine 1993;328 : 1023-1030.

4- Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et coll. A revised european-american classification of lymphoid neoplasms : a proposal from the international lymphoma study group. Blood 1994;84 : 1361-1392.

5- Salles G., Shipp M.A., Coiffier B. Chemotherapy of Non-Hodgkin’s Aggressive Lymphomas. Seminars in Hematology 1994;31 : 46-69.

6- Shipp M.A., Harrington D.P. et coll. A predictive model for aggressive non-hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. New England Journal of Medicine 1993;329 : 987-994.