Document Medespace - 1999
Source : Cancers : évaluation, traitement et surveillance. JM Andrieu & P Colonna Ed. ESTEM, Paris 1997.

Conséquences gonadiques et sexuelles des traitements anticancéreux

B. Desablens

I. Toxicité gonadique des traitements anticancéreux

Irréversible et affectant un patient jeune, guéri de son cancer, elle constitue une séquelle majeure, véritable "rançon" de la guérison dans certains cancers.

A- La toxicité gonadique de la chimiothérapie

Les drogues anticancéreuses agissant de façon non spécifique sur toutes les populations cellulaires en renouvellement rapide, la chimiothérapie altère la spermatogenèse. D’autres facteurs peuvent intervenir : la vinblastine perturbe la mobilité des spermatozoïdes ; le chlorambucil la composition du liquide séminal… Schématiquement, le risque d’azoospermie est lié à 3 éléments :

- La drogue utilisée : les alkylants, la procarbazine, les nitroso-urées et les antimétabolites sont toxiques… mais il faut noter que cette toxicité est en fait mal connue pour de nombreuses drogues et qu’elle est souvent qualifiée de probable ou incertaine. Notons que les corticoïdes sont également toxiques avec une oligospermie et une asthénospermie réversibles.
  • - La dose et la durée du traitement : l’azoospermie est rarement réversible après 400 mg de chlorambucil, 6 à 10 g de cyclophosphamide…

    - L’âge du patient : 30 à 40 ans représente un âge critique au-delà duquel les troubles sont souvent majeurs et peu réversibles.

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    En fait il existe un facteur individuel important et, si le patient le souhaite, une évaluation du spermogramme devra être envisagée tous les 6 à 12 mois. Lorsqu’elle doit se produire, l’amélioration de l’azoospermie s’observe en 2 à 3 ans après l’arrêt du traitement, parfois 5, voire plus. Une baisse progressive des taux plasmatiques de FSH laisserait espérer une récupération de la spermatogenèse.

    Les polychimiothérapies sont évidemment plus toxiques : le schéma MOPP qui comporte un alkylant et de la procarbazine, a été bien étudié dans la maladie de Hodgkin qui s’observe habituellement chez des sujets jeunes avec des chances de guérison supérieures à 80 %. Une oligo-azoospermie s’installe très rapidement chez pratiquement tous les patients et elle est en règle définitive : une amélioration est observée dans moins de 20 % des cas en 2 voire 7 à 10 ans. Le risque de stérilité définitive est d’autant plus important que le patient a plus de 30 ans et qu’il a eu au moins 3 cures. Autre exemple, le schéma PVB (sels de platine, vinblastine et bléomycine) employé dans les cancers non-séminomateux du testicule induit une stérilité définitive dans 50 % des cas, les autres patients récupérant une spermatogenèse correcte en 2 à 3 ans.

    Si la FSH est en règle augmentée sous chimiothérapie, la testostéronémie reste normale et la LH n’est pas ou peu augmentée. La fonction des cellules de Leydig est donc normale, en fait souvent compensée : les tests de stimulation, s’ils étaient réalisés, confirmeraient le caractère primitif de l’atteinte testiculaire avec très souvent une réponse exagérée après test au LH-RH. La biopsie testiculaire montrerait une diminution puis une disparition des cellules germinales avec plus tardivement une fibrose péri-tubulaire, alors que les cellules de Leydig et de Sertoli paraissent normales.

    Une mise au repos de la spermatogenèse par un analogue de la LH-RH pourrait réduire la toxicité gonadique mais actuellement il n’existe en pratique que 2 possibilités de prévention :

    - Le choix d’un protocole moins toxique : l’ABVD est un bon exemple dans la maladie de Hodgkin puisque l’azoospermie est réversible en moins de 2 à 3 ans chez pratiquement tous les patients n’ayant eu que 3 cycles, et chez près de 80 % des patients ayant eu 6 cycles.
  • - La cryoconservation de sperme doit être effectuée avant la chimiothérapie bien sûr mais aussi avant le bilan d’extension qui altère la spermatogenèse (anesthésie générale, examens tomodensitométriques et radiographies standards centrés sur le pelvis). La conservation est cependant parfois impossible : difficultés de recueil en particulier chez l’adolescent ; insuffisance des spermatozoïdes en nombre (< 40 millions par ml) et en mobilité (< 60 %) du fait de la maladie notamment en cas d’altération de l’état général et/ou de fièvre ; sperme supportant mal la congélation-décongélation… Ainsi 20 % seulement des spermes peuvent être conservés dans le cancer du testicule et 40 % dans la maladie de Hodgkin. Même si en fait moins de 10 % des spermes congelés sont utilisés, il convient donc de proposer systématiquement une cryoconservation de sperme à tout sujet jeune atteint d’un cancer potentiellement curable.
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    Chez l’enfant, les mêmes anomalies sont observées après 12 ans avec en histologie une diminution des spermatogonies. Le testicule pré-pubère paraît par contre plus résistant, supportant des doses de cyclophosphamide de plus de 20 g alors que la cytosine-arabinoside et les nitrosourées seraient plus toxiques. Cependant si une atrophie testiculaire voire un tableau d’hypogonadisme peuvent être observés, la puberté est en règle normale.

    L’ovaire est plus résistant face à la chimiothérapie. L’expression clinique est variable : irrégularités menstruelles réversibles ; aménorrhée survenant après quelques mois de polychimiothérapie dans 50 à 80 % des cas et en règle réversible en 6 à 12 mois ; aménorrhée définitive par castration chimique avec irritabilité, bouffées de chaleur, sécheresse vaginale… et à long terme les risques cardio-vasculaires et osseux d’une ménopause précoce. Là encore, le type de chimiothérapie et l’âge interviennent : une aménorrhée définitive est observée sous MOPP dans plus de la moitié des cas après 30 à 35 ans et dans moins de 10 % des cas avant 30 ans. Les tests hormonaux montrent une atteinte périphérique avec une baisse de l’œstradiol avec élévation de la FSH, une baisse de la progestérone avec élévation de la LH. Histologiquement, on note une diminution du nombre des follicules primordiaux et primaires puis l’ovaire devient atrophique et fibreux. Le retentissement sur la fertilité est mal connu pour de nombreuses drogues et la seule prévention réside parfois dans le choix du traitement : dans la maladie de Hodgkin l’ABVD préserve la fertilité des patientes de moins de 30 à 35 ans ; dans la leucémie myéloïde chronique, l’hydroxyurée, ou l’interféron sera préféré au Busulfan…

    La toxicité ovarienne est mineure chez la fillette : avant 10 ans, la chimiothérapie n’entraîne pas d’anomalie de la puberté et en période péripubertaire le risque d’hypogonadisme est très faible.

    B- La toxicité gonadique de la radiothérapie

    Le testicule exocrine est très sensible aux radiations ionisantes alors que la fonction leydigienne est peu touchée. Une dose de 0,08 Gy provoque une azoospermie et la stérilité sera plus ou moins réversible selon la dose reçue : 3 ans en moyenne pour 2 à 3 Gy ; 5 ans pour 4 à 5 Gy et jamais au-delà de 5 Gy. En pratique, le problème essentiel est celui du rayonnement diffusé au niveau des testicules qui en cas d’irradiation pelvienne et/ou inguinale peut dépasser 1 Gy… d’où l’intérêt d’une protection testiculaire par des caches plombés qui peuvent réduire la dose reçue à 0,5 voire 0,1 Gy. Chez le garçon impubère, le testicule paraît plus résistant.

    Pour l’ovaire, la dose critique est de 0,3 à 0,5 Gy mais après 30 ans une dose plus faible peut induire des irrégularités menstruelles. Au-delà de 1 Gy, l’aménorrhée est obligatoire avec une castration définitive après 10 à 20 Gy. Ainsi si les aires ganglionnaires iliaques doivent être irradiées chez une femme jeune pour, par exemple une maladie de Hodgkin, une ovariopexie plaçant les ovaires dans les fosses iliaques ou derrière l’utérus, devra donc être envisagée même si pour une dose de 30 à 40 Gy cette mesure n’est efficace que dans la moitié des cas. D’autres cibles peuvent également retentir sur les gonades : irradiation de l’encéphale et de l’axe hypotalamo-hypophysaire ; irradiation cervicale et de fait de la thyroïde…

    A noter enfin que la dose délivrée lors d’une irradiation corporelle ou TBI pour greffe de moelle osseuse allogénique ou autologue, induit obligatoirement une castration tant chez l’homme que chez la femme… d’autant que le patient reçoit également une chimiothérapie lourde.

    II. Gynécomasties au cours du cancer

    Trois types de gynécomasties peuvent être distingués au cours des cancers.

    A- Les fausses gynécomasties par infiltration spécifique

    Elles compliquent surtout les hémopathies et la cytoponction en permet facilement le diagnostic.

    B- Les gynécomasties paranéoplasiques

    Elles sont uni ou bilatérales sans galactorrhée et liées à une sécrétion tumorale de ß-HCG. Elles s’observent dans les tumeurs à cellules germinales - choriocarcinome testiculaire en particulier - et plus rarement dans d’autres cancers : poumon, hépatocarcinome, mélanome, sein…

    C- Les autres gynécomasties

    Elles sont secondaires à une élévation absolue ou relative des œstrogènes, ou parfois à une hyper prolactinémie avec dans ce cas une galactorrhée. Les causes en sont multiples :

    - Les moins rares sont celles induites par l’hormonothérapie du cancer de la prostate.
    - La chimiothérapie peut être en cause comme le schéma MOPP en période prépubertaire.
    - Les traitements associés sont parfois incriminés : phénothiazines, antidépresseurs tricycliques, diazepam, spironolactone…
    - L’analyse est parfois plus difficile et la gynécomastie est rattachée à une hépatopathie chronique, une dénutrition, une dysthyroïdie…

    III. Perturbations sexuelles chez les cancéreux

     Les causes des perturbations sexuelles chez un cancéreux sont multiples :

    - Certaines sont physiologiques et liées au traitement : impuissance habituelle après une cyto-prostatectomie pour tumeur de vessie ; impuissance après prostatectomie totale, irradiation prostatique ou hormonothérapie pour cancer de la prostate ; éjaculation rétrograde ou anéjaculation après curage lombaire (L2, L3, L4…).
  • - D’autres sont dues à des complications spécifiques du traitement : sécheresse vaginale et sclérose après radiothérapie ; conséquences des cystites et rectites radiques…

    - D’autres sont liées à l’altération de l’état général induit par la maladie et/ou le traitement.

    - Sans compter le retentissement psycho-affectif de la maladie avec ses multiples étapes : annonce de la maladie avec l’incertitude du devenir ; altération de l’image corporelle (retentissement d’une mammectomie, d’une hystérectomie, d’une colostomie, d’une prothèse testiculaire…) ; retentissement de certains effets secondaires de la chimiothérapie (alopécie, nausées et vomissements) : perturbations de la vie familiale et sociale… puis lorsque le traitement est fini, anxiété liée à l’arrêt d’une prise en charge "active" et crainte d’une récidive.

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    Chez l’homme, la libido est diminuée dans plus de 80 % des cas pendant le traitement et près de 30 à 40 % des cas dans les années qui suivent l’arrêt du traitement. Une impuissance est habituelle sous chimiothérapie mais elle est en règle réversible, d’où l’importance d’une information rapide et précise alors que le problème n’est qu’exceptionnellement exprimé directement par le patient. Un traitement anxiolytique voire quelques injections de testostérone peuvent être utiles en évitant de trop "médicaliser" la prise en charge pour ne pas en majorer le retentissement psycho-affectif. Devant certaines complications spécifiques, une consultation en andrologie sera nécessaire et pourra déboucher, par exemple, sur la mise en route d’auto-injections intra-caverneuses de papavérine.

    Chez la femme, une baisse de la libido est habituelle pendant et au décours du traitement : plus de 50 % des cas jusqu’à 2 ou 3 ans après la fin du traitement. La recherche d’un facteur de dyspareunie est nécessaire ainsi qu’un traitement hormonal avec étude de la prolactine et de la thyroïde.

    Le retentissement sur la sexualité des traitements anticancéreux est un élément majeur alors que bien souvent il est caché ou minimisé par le malade ou le conjoint… voire l’oncologue ou le médecin traitant face à l’enjeu vital. Les conséquences peuvent cependant être majeures chez un jeune adulte qui refuse déjà la maladie et les contraintes du traitement. Les conséquences psychosociales sont également fréquentes, affectant la vie familiale et sociale : tendance agressive ou dépressive chez l’homme ; fréquence des divorces et des séparations, perte d’amis ; difficultés professionnelles…

    IV. Relation grossesse-cancer

    A- L’influence de la grossesse sur le cancer

    Une influence de la grossesse sur l’évolution du cancer est très souvent discutée mais en fait elle est rare et elle n’est documentée que dans les cancers mammaires avec métastases ganglionnaires, les cancers cervico-utérins du troisième trimestre et les mélanomes malins de stade II et III.

    Par contre la grossesse exerce une influence indirecte à 3 niveaux :

    - La précocité du diagnostic : les modifications gravidiques du sein ou du col utérin peuvent tromper un clinicien non averti ; les manifestations digestives de la grossesse peuvent masquer une tumeur digestive ou cérébrale…
  • - Le bilan d’extension : l’appréciation des paramètres dans les cancers cervico-utérins ou la lecture des clichés de mammographie dans les cancers du sein est parfois délicate ; certaines exploration radiologiques ou isotopiques sont impossibles.

    - Les possibilités thérapeutiques bien sûr.

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    B- Les possibilités thérapeutiques en cas d’association grossesse-cancer

    La grossesse n’autorise pas certains traitements anti-cancéreux :

    - La chirurgie : si à distance du terme il n’y a pas de contre-indication à une chirurgie cervicale, thoracique, orthopédique voire neurochirurgicale, la chirurgie pelvienne est impossible dès le deuxième trimestre et les chirurgies digestive et mammaire le sont au cours du troisième trimestre.
  • - La chimiothérapie : le risque pour l’enfant dépend des drogues utilisées (maximal avec les antifoliques, les antipuriques et les alkylants) et surtout de la période d’administration. Pendant la pré-organogenèse, il existe un risque abortif sans risque majeur de malformation avec une sorte de loi "du tout ou rien". Pendant l’organogenèse, le risque tératogène est maximal, portant essentiellement sur le SNC et le squelette entre le 16e et le 45e jour. Après cette phase, le risque paraît faible mais il convient de rappeler que l’histogenèse du système nerveux central, de l’œil et de l’appareil génital n’est pas encore terminée.

    - La radiothérapie : le risque tératogène est majeur pendant l’organogenèse et le risque mutagène apparaît dès 0,2 Gy. L’irradiation sous-diaphragmatique et les radio-isotopes sont donc contre-indiqués. Au-dessus du diaphragme, une électronthérapie est envisageable après le premier trimestre, et une cobaltothérapie focale lors du troisième trimestre.

    L’attitude pratique est donc avant tout fonction de la pathologie et de l’âge de la grossesse :

    . au premier trimestre : un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie imposera un avortement. Par contre, un cancer du sein de petite taille PEV0 N0 pourra être opéré ;
  • . au second trimestre : l’interruption de grossesse est souvent envisagée mais certains cancers peuvent être traités en accord avec le couple : une maladie de Hodgkin peut être traitée par chimiothérapie de type ABVD ; une leucémie aiguë devra être traitée car le risque tératogène est faible face au risque infectieux et/ou hémorragique d’un avortement en phase de cytopénie…

    . au troisième trimestre : si le traitement peut être différé, le plus sage est d’envisager un accouchement prématuré voire d’attendre le terme. Une césarienne sera réalisée dans les cancers cervico-utérins, les tumeurs pelviennes et les tumeurs cérébrales. Cependant, même à terme, l’hypotrophie fœtale est fréquente et la mortalité néo- ou périnatale est un peu plus élevée. La contamination de l’enfant est exceptionnelle : si la présence de cellules malignes dans les chambres intervilleuses est banale et traduit une dissémination hématogène, l’envahissement des villosités placentaires est exceptionnel et s’observe surtout dans le mélanome malin.

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    • C- Les possibilités de grossesse après un traitement pour cancer

    Les possibilités de grossesse sous chimiothérapie sont faibles mais elles existent : une contraception est donc préconisée en rappelant que les dispositifs intra-utérins comportent un risque infectieux et hémorragique sous chimiothérapie. la contraception sera donc de préférence mécanique ou hormonale sauf bien sûr dans le cancer du sein.

    Après traitement, sauf chirurgie sur l’appareil génital, les possibilités de grossesse restent liées au retentissement ovarien des traitements. La grossesse est parfois conseillée - tumeur ovarienne de stade IA1 avec chirurgie conservatrice - ou acceptée sans délai - épithélioma in situ du col utérin traité par conisation-. Cependant dans la majorité des cas un délai d’observation est jugé nécessaire : 5 ans est un délai classique mais sans fondement réel. Trois ans suffisent dans une maladie de Hodgkin localisée et moins pour une tumeur trophoblastique. Ce délai repose non tant sur le risque tératogène résiduel des traitements, que sur le risque de résurgence de la maladie et sur l’éthique qui invite à attendre la guérison probable de la mère.

    Les taux d’avortement spontanés et d’accouchement prématurés diffèrent peu de ceux d’une population normale de même âge sauf pour les tumeurs trophoblastiques et les cancers du col traités par conisation qui présentent un taux un peu plus élevé d’avortements spontanés. Le risque de malformations chez l’enfant est à peine plus élevé que la normale : environ 4 % des naissances. L’absence de recul ne permet cependant pas de préciser certains risques :

    . avenir intellectuel de l’enfant : le busulfan par exemple peut induire une stérilité ;
  • . risque cancérigène qui existe chez les enfants traités pendant les 5 premières années de leur vie et donc peut être chez un fœtus soumis à une chimiothérapie ;

    . risque génétique pour la seconde génération.

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    Références

  • 1- Andrieu J.M., Ochoa-Molina M.H. Menstrual cycle, pregnancies and offspring before and after MOPP therapy for Hodgkin’s disease. Cancer 1983;52 (13) : 1252-58.

    2- Chapman R.M. Effect of cytotoxic therapy on sexuality and gonadal function. Sem Oncol 1982;9 : 84-94.

    3- Moutel G., Hervé C., Corvole K., Aldraz M., Kuttenn F., Alont M.O. Information des patients cancéreux sur la stérilité induite par les traitements et sur l’autoconservation de sperme. Presse Med 1994;23 : 1637-41.

    4- Ozyglik F., Auger J., Albert M., David G. L’auto-conservation du sperme avant thérapeutique stérilisante. Nouv Presse Med 1982;11 : 2749-52.

    5- Querleu D., Cappelaere P., Crépin G., Demaille A. eds. in "Cancer et Grossesse". Paris : Masson, 1978.

    6- Salmon R.J., Athéa N. Perturbations sexuelles chez les malades cancéreux. Presse Med 1995;24 : 581-584.

    7- Sherins R.J., Mulvihill J.J. Gonadal dysfunction in De vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. eds. Cancer : Principles & Practices of Oncology, 3rd Edition. Philadelphia : Lippincott, 1989:2170-81.

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