Document Medespace - 1999
Source : Cancers : évaluation, traitement et surveillance. JM Andrieu & P Colonna Ed. ESTEM, Paris 1997.


Cancer du col utérin

A. Gerbaulet, V. Coen


I. Épidémiologie

Pour la plus grande partie de la population mondiale le cancer du col utérin reste l'une des principales causes de mortalité par cancer chez la femme avant 50 ans. En Europe occidentale, après un recul observé entre 1969 et 1980, l'incidence des cancers du col utérin reste stable. Une étude épidémiologique de populations de villes industrielles anglaises a montré une augmentation de l'incidence du cancer du col utérin chez la femme avant 40 ans, une augmentation de la fréquence des formes indifférenciées et des localisations endocervicales, au cours de la période 1966-1982.

En France l'incidence annuelle du cancer invasif du col utérin se situe entre 17,1 et 28,8 pour 100 000 femmes, selon les départements. L'incidence des cancers in situ est plus difficile à évaluer ; une étude faite aux États-Unis estime que les cancers in situ seraient trois fois plus nombreux que les cancers invasifs.

Le taux de mortalité est d'environ 3,1 décès par cancer du col chaque année pour 100 000 femmes. Le taux de survie est de 71 % à 5 ans tous stades confondus, après ajustement en fonction de l'âge.

II. Étiologie et facteurs de risque

La précocité des rapports sexuels, les partenaires multiples, les avortements et les accouchements sont des facteurs de risque pour le développement d'un cancer du col utérin.

Certaines affections virales sexuellement transmissibles jouent un rôle promoteur dans la pathogenèse du cancer du col utérin. Les virus incriminés sont l'Herpes Simplex Hominis de type II et les Human Papilloma Virus (HPV 16 et 18).

D'autres virus et d'autres facteurs, comme le smegma et le tabac pourraient être incriminés.

Aucune étude n'a pu démontrer une augmentation du risque par utilisation de contraception orale. Par contre une accélération du passage de dysplasies vers le cancer in situ et un risque plus élevé de progression ont été signalés.

III. Diagnostic

L'apparition de métrorragies est le symptôme le plus fréquent, mais dans un certain nombre de cas l'affection est asymptomatique. Les métrorragies sont fréquentes et souvent provoquées par les rapports sexuels. Les leucorrhées sont purulentes, striées de sang. Le cancer de l'endocol peut provoquer une hydrorrhée. Les douleurs apparaissent en général dans les formes évoluées. Les signes urinaires (cystite, hématurie, pollakiurie) et rectaux (ténesme, épreintes, faux besoins) sont des symptômes de stade avancé.

Le cancer du col peut être dépisté par un examen gynécologique et un examen cytologique systématique des frottis vaginal, cervical et endocervical. Des expériences de dépistage de masse du cancer du col utérin ont démontré une décroissance de la morbidité (incidence) et du taux de mortalité. Les résultats de ces expériences ont permis d'établir les recommandations suivantes :

- Premier frottis dès les premiers rapports sexuels.

- Frottis annuel jusqu'à 35 ans ou pendant 20 ans après les premiers rapports.

- De 35 à 60 ans frottis annuel chez les femmes à risque (partenaires multiples, contraceptifs oraux).

- Diminution du rythme des frottis à 55 ans chez les femmes correctement suivies jusque-là.

En cas d'examen cytologique anormal, un prélèvement histologique doit être effectué, par une biopsie de la lésion cervicale visible ou par un curetage endocervical et en cas de lésion invisible par la colposcopie ou la conisation. La colposcopie, lorsqu'elle met en évidence la jonction cylindro-squameuse, permet de faire des biopsies dirigées et un diagnostic topographique précis. Lorsque la jonction n'est pas visible, le bilan des lésions peut nécessiter une conisation.

IV. Histologie

Le point de départ de la plupart des tumeurs du col utérin est la jonction cylindro-squameuse. Le carcinome in situ peut n'être décelé qu'à l'aide d'une colposcopie. Les cancers invasifs peuvent se présenter sous différentes formes macroscopiques : la forme bourgeonnante, plus ou moins volumineuse, friable et hémorragique ; la forme infiltrante avec un col augmenté de volume et infiltré ; et la forme ulcérative avec un cratère plus ou moins volumineux, hémorragique, à base indurée. Dans certains cas l'origine du cancer se situe dans l'endocol avec une infiltration massive circonférentielle de 5 à 6 cm ou plus, réalisant le tableau clinique du cancer en barillet.

L'histologie malpighienne (épidermoïde ou spinocellulaire) représente 85 à 90 % des cancers du col utérin. Les adénocarcinomes ne concernent que 8 à 12 % des cas. Les autres formes histologiques, comme les sarcomes, les mélanomes, les cancers à cellules claires, les cancers colloïdes, ... sont rares.

V. Extensions loco-régionale et métastatique

A partir de la jonction cylindro-squameuse le cancer se propage en direction de l'exocol et de l'endocol. l'extension vers le vagin se fait par contiguïté et/ou par perméation lymphatique. L'atteinte de l'endomètre est plus rare. L'atteinte des paramètres se fait surtout par voie lymphatique, moins par voie sanguine et le long des terminaisons nerveuses. Cet envahissement peut aussi résulter d'une extension directe de la tumeur, qui déborde du massif cervical. La vessie et le rectum sont atteints par propagation directe.

L'extension lymphatique à partir de l'utérus peut emprunter plusieurs voies :

. propagation le long des vaisseaux utérins vers les ganglions du paramètre, les chaînes iliaques externes et obturatrices et/ou les ganglions hypogastriques;

. progression en arrière le long des ligaments utéro-sacrés vers les ganglions de la concavité sacrée.

Le drainage lymphatique se fait vers les chaînes iliaques externes et internes, puis vers les chaînes iliaques primitives et lombo-aortiques. Les ganglions des chaînes iliaques primitives voire lombo-aortiques, peuvent être envahis sans atteinte d'autres relais. La fréquence d'envahissement ganglionnaire croît avec le volume tumoral. L'envahissement des chaînes ganglionnaires extra-pelviennes est associé à un risque métastatique élevé. Un envahissement ganglionnaire inguinal peut être observé en cas d'atteinte du tiers inférieur du vagin ou associé à une atteinte lombo-aortique.

Les métastases à distance les plus fréquentes sont hépatiques et pulmonaires, les autres localisations (osseuses, cérébrales,...) sont plus rares.

VI. Bilan préthérapeutique

A- EXAMEN CLINIQUE

Un examen général doit être effectué pour évaluer les aires ganglionnaires, le volume et la consistance du foie et apprécier l'opérabilité de la malade.

B- EXAMEN GYNÉCOLOGIQUE

L'examen au spéculum permet de visualiser l'aspect et les dimensions du col utérin, la situation de l'orifice externe du col, de pratiquer le cathétérisme du canal cervical avec hystérométrie et d'effectuer une biopsie. Au retrait du spéculum les parois vaginales sont examinées à la recherche d'une extension vaginale.

Les touchers vaginal et rectal et la palpation abdomino-pelvienne permettent d'apprécier l'extension néoplasique aux parois vaginales, aux structures para-cervicales et para-vaginales (cloisons vésico-vaginale et recto-vaginale), aux culs de sacs et aux paramètres. Le toucher combiné permet d'évaluer l'extension postéro-latérale le long des ligaments utéro-sacrés. Cet examen doit être effectué dans de bonnes conditions en position gynécologique avec vessie et rectum vides. L'examen sous anesthésie générale permet une meilleure appréciation de l'extension du cancer, la malade est bien relâchée et l'examinateur n'est pas gêné par la douleur qu'il peut provoquer, une évaluation par différents médecins et la réalisation si nécessaire de prélèvements supplémentaires.

C- EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

a) Examens biologiques


* Examen sanguin général

L'examen sanguin comporte un bilan hématologique, des tests hépatiques et rénaux.


* Marqueurs tumoraux

Le marqueur "squamous cell carcinoma antigen" (SCC) est positif dans 30 à 100 % des cas de carcinomes invasifs du col utérin, en fonction du stade tumoral. En cas de récidive le taux est élevé chez 45 à 78 % des patientes, il peut jouer un rôle dans la détection d'une récidive. Il existe une corrélation entre le taux de SCC d'une part et le stade et l'évolution tumorale d'autre part. Une augmentation du taux de SCC est un signe de progression ou de récidive tumorale. Il est utile dans le cas d'histologie épidermoïde ou adénosquameuse, pas pour les adénocarcinomes.

Le dosage de l'antigène carcino-embryonnaire (ACE) est positif chez 26 à 39 % des malades. Il y a une bonne corrélation entre un stade avancé et une plus grande fréquence des taux positifs. Il peut être utile dans la détection d'une récidive tumorale.

Le taux du marqueur CA 19,9 est élevé chez environ 20 % des patientes qui présentent un carcinome épidermoïde invasif du col utérin. Le dosage du marqueur CA 125 est positif chez 80 % des patients porteurs d'un adénocarcinome du col.

b) Examens radiologiques


* Radiographie pulmonaire

Des clichés de face et de profil du thorax sont effectués pour détecter des métastases pulmonaires.


* Échographie

L'échographie peut être utile pour détecter l'existence d'une pathologie annexe bénigne, un retentissement sur l'arbre urinaire, une ascite, ...

Une échographie endorectale ou endovaginale permet de mesurer les dimensions des structures pelviennes normales ou pathologiques et d'évaluer l'atteinte des paramètres. Elle permet également d'apprécier l'évolution de la tumeur pendant le traitement.

Une échographie transurétrale pourrait fournir des précisions sur l'infiltration vésicale, complémentaires à la cystoscopie.


* Examen scanographique

Cet examen a tendance a remplacer la lymphographie. Les résultats sont décevants pour l'évaluation de l'atteinte paramétriale, mais plus fiables pour l'étude des ganglions.


* Résonance magnétique

L'imagerie par résonance magnétique visualise bien la tumeur primitive : les dimensions de l'endocol et de l'exocol, voire l'envahissement en profondeur dans l'endocol et l'endomètre.


* Urographie intraveineuse

Cet examen permet de détecter des anomalies du système urétéro-pyélocaliciel, une compression urétérale et son retentissement sur la fonction rénale. Il peut montrer des anomalies de formes, de nombre ou de trajet des uretères ou une ptose rénale.


* Lymphographie

Cet examen permet de rechercher les atteintes ganglionnaires des chaînes iliaques externes, iliaques primitives et lombo-aortiques. Cette méthode ne permet pas de visualiser les ganglions iliaques internes.

La lymphographie pré-opératoire peut détecter un envahissement ganglionnaire étendu, en particulier lombo-aortique. En cas de traitement par radiothérapie exclusive elle contribue à la détermination des volumes à irradier et permet de suivre la radiosensibilité.

La lymphographie post-opératoire évalue la radicalité de la lymphadénectomie.

c) Examens endoscopiques


* Cystoscopie

Elle permet de vérifier l'absence d'envahissement vésical au niveau de la muqueuse ou de la paroi avec réalisation de biopsie des lésions suspectes


* Rectoscopie

Elle peut objectiver un envahissement rectal, elle est réalisée lorsque l'examen clinique montre une tumeur à localisation postérieure avec risque d'extension au rectum.


* Hystéroscopie

Cet examen permet de mieux visualiser les cancers endocervicaux et d'évaluer l'extension du cancer du col utérin à la cavité utérine.

d) Examens histologiques


* Ponctions ganglionnaire et paramétriale

Une ponction transcutanée de ganglion ou de paramètre sous contrôle radiologique avec examen cytologique positif du prélèvement peut confirmer une atteinte paramétriale ou un envahissement ganglionnaire. Une cytologie négative par contre est sans valeur. Ces examens sont peu utilisés, parfois à tort, dans le cadre du bilan préthérapeutique.


* Coelioscopie

Le bénéfice le plus important concerne l'évaluation des ganglions. Une lymphadénectomie sous coelioscopie permet de préciser l'envahissement ganglionnaire, la sensibilité de cette technique est supérieure à celle de l'imagerie, qui ne dépasse pas 80 %

VII. Facteurs pronostiques

Le stade clinique est un excellent facteur pronostique, mais il y a des discordances entre l'examen clinique et l'étude pathologique de la pièce opératoire. Il y a une bonne corrélation entre le stade et le volume tumoral d'une part et l'envahissement ganglionnaire d'autre part. La classification FIGO reflète imparfaitement le volume tumoral, qui serait, avec l'atteinte ganglionnaire, les éléments essentiels du pronostic.

La constatation d'une ureterohydronéphrose voire d'un rein muet du côté de l'infiltration paramétriale est un facteur de mauvais pronostic. De même l'existence d'une anémie, elle doit être compensée dans toute la mesure du possible.

Un taux élevé d'ACE et/ou de SCC avant le traitement n'a pas de valeur pronostique, par contre un taux positif après le traitement est un signe de persistance de la maladie.

L'évaluation per-opératoire des ganglions, en particulier de la chaîne lombo-aortique, constitue un élément pronostique essentiel.

Ainsi l'étude de la pièce opératoire permet de mesurer le volume tumoral et de déterminer l'extension aux paramètres, au vagin et à l'endomètre. Un envahissement des ganglions pelviens ou lombo-aortiques est de mauvais pronostique. Une atteinte des ganglions lombo-aortiques est souvent associée à d'autres métastases à distance.

Dans les cancers malpighiens les formes indifférenciées ont une moins bonne survie et une plus grande fréquence d'envahissement ganglionnaire. Le pronostique des cancers glandulaires serait comparable à celui des cancers malpighiens, mais ceci est controversé.

Classification des cancers du col utérin : TNM et FIGO

Tis

Stade 0

Carcinome intra-épithélial (in situ)

T1

T1a

T1b

Stade I

Stade Ia

Stade Ib

Cancer limité au col.

Micro-invasif microscopique.

Invasif clinique.

T2

T2a

T2b

Stade II

Stade IIa

Stade IIb

Cancer étendu au-delà du col, sans atteindre la paroi pelvienne, ni le tiers inférieur du vagin.

Sans infiltration des paramètres.

Avec infiltration des paramètres.

T3

T3a

T3b

Stade III

Stade IIIa

Stade IIIb

Cancer étendu à la paroi pelvienne et/ou au tiers inférieur du vagin.

Atteinte du tiers inférieur du vagin.

Atteinte du paramètre jusqu'à la paroi pelvienne ou s'accompagnant d'hydronéphrose ou d'un rein muet à l'urographie intraveineuse.

T4

T4a

T4b

Stade IV

Stade IVa

Stade IVb

Cancer étendu au-delà du pelvis ou envahissant la vessie et/ou le rectum.

Cancer étendu aux organes voisins (vessie, rectum, ...).

Cancer étendu à des organes éloignés, incluant les ganglions lombo-aortiques et/ou inguino-cruraux (métastases).



Malgré une surveillance régulière certaines jeunes femmes se présentent d'emblée avec une tumeur invasive volumineuse. Il pourrait s'agir d'un cancer du col utérin évolutif de la femme de moins de 35 ans avec un pronostique défavorable. Le jeune âge pourrait être un facteur péjoratif. Un délai court entre une cytologie vaginale normale et le diagnostic d'une tumeur invasive pourrait traduire l'évolutivité tumorale : il a été démontré qu'un intervalle inférieur à 6 ou 12 mois assombrit le pronostic.

D'autres facteurs pronostiques sont les indices de prolifération (T pot, pourcentage de cellules en phase de synthèse), l'atteinte par les virus oncogènes HPV (risque métastatique plus élevé dans les tumeurs HPV-négatives) et des modifications des oncogènes (impact défavorable de l'hyperexpression de c-Myc et de la perte ou la mutation de cHa-ras).

Il a été démontré que la mesure de l'oxygénation intratumorale était un facteur prédictif pour la réponse tumorale à la radiothérapie.

VIII. Méthodes thérapeutiques

A- CHIRURGIE

Une hystérectomie pour un cancer du col utérin doit comporter une exérèse du dôme vaginale et des paramètres et une exérèse des ganglions iliopelviens. La lymphadénectomie comporte les ganglions iliaques externes sous-veineux, les ganglions de la bifurcation iliaque et éventuellement les ganglions situés plus haut.

B- RADIOTHÉRAPIE EXTERNE

Pour l'irradiation des cancers du col utérin les photons de haute énergie (10-25 MV) provenant d'un accélérateur linéaire sont idéals.

Le champ habituel est un champ irradiant le "grand pelvis" en forme de diamant. La limite supérieure est L5-S1 (parfois L4-L5 ou S1 ou S2), la limite latérale déborde de 1 à 2 cm les limites latérales osseuses du pelvis, la limite inférieure est déterminée par l'examen vaginal. Si la dose est supérieure à 30 Gy il est recommandé d'utiliser une technique à 4 champs.

Le champ pelvien peut être modifié en fonction du contexte clinique : un champ réduit focalisé sur un paramètre, une chaîne iliaque lymphatique et/ou l'utérus ou un champ étendu comprenant le pelvis et les ganglions lombo-aortiques. Une protection médiane est parfois réalisée en cas de curiethérapie utérovaginale.

Le rythme de l'irradiation classique est de 2 Gy par séances et 5 séances par semaine. Chez des patientes fragiles, après chirurgie ou sur des champs plus grands, une dose par fraction de 1,8 Gy est préférable.

La dose dépend de l'objectif clinique (curatif ou palliatif), de la stratégie thérapeutique (radiothérapie exclusive ou association radio-chirurgicale) et du compromis choisi entre la dose de contrôle tumoral qui dépend du volume tumoral : la dose requise pour stériliser les lésions utérines est de 60 à 75 Gy, pour les adénopathies métastatiques de 60 à 70 Gy et pour la maladie résiduelle infraclinique de 45 à 55 Gy.

La dose de tolérance est variable selon les organes critiques, ainsi en fonction du volume irradié et à titre indicatif : 60 à 65 Gy pour le rectum et la vessie, 50 à 60 Gy pour le sigmoïde et 45 Gy pour le grêle. Le vagin, l'utérus et les uretères sont relativement radiorésistants. Les ovaires sont très radiosensibles et perdent après10 Gy leur fonction endocrine et germinative.

C- CURIETHÉRAPIE

Il existe deux techniques de curiethérapie : la plésiocuriethérapie, lorsque les sources sont mises dans des cavités naturelles, et la curiethérapie interstitielle, lorsque les sources sont implantées dans les tissus à irradier.

La curiethérapie distribue une dose inhomogène : des doses très élevées sont délivrées à quelques millimètres de la source et des doses très faibles à 1 ou 2 cm de la source (notion de gradient de dose). Cette inhomogénéité de répartition de la dose est à la base de l'efficacité et de la bonne tolérance de la curiethérapie, si l'application est correcte et l'indication bien adaptée.

Divers applicateurs permettent de faire un chargement différé des sources en plésiocuriethérapie. Le principal intérêt des projecteurs des sources est la radioprotection. On peut utiliser des applicateurs standards (Fletcher, Delouche...), ou mieux des applicateurs personnalisés (technique du moulage), faits sur mesure pour chaque malade ; ils sont parfaitement adaptés à l'anatomie du patient et à la configuration tumorale. Il y a deux possibilités de débit de dose en plésiocuriethérapie, utilisant des isotopes différents : Cs-137 ou Ir-192 en bas débit et Ir-192 ou Co-160 en haut débit.

La curiethérapie interstitielle est parfois utilisée pour les cancers du col. La technique des aiguilles vectrices peut être utilisée pour irradier une extension aux faces latérales du vagin. Un envahissement des paravagins peut être traité par des gouttières vectrices.

La mise en place des sources doit être minutieuse. Il n'existe aucun système parfaitement rigoureux et cohérent de mise en place des sources, cependant certaines règles sont recommandées : par exemple système de Paris modifié Institut Gustave-Roussy.

D- CHIMIOTHÉRAPIE

De nombreux produits ont été utilisés, mais la chimiothérapie exclusive n'a pas fait la preuve d'une grande efficacité dans le cancer du col utérin.

IX. Stratégies thérapeutiques

A- LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES

Les états précancéreux, dysplasie et carcinome in situ, sont regroupés sous la terminologie de néoplasie cervicale intra-épithéliale (NCI) et classés en 3 groupes de gravité croissante. Il y a une continuité d'évolution des lésions légères vers les lésions sévères, mais certaines lésions sont réversibles. Le risque extrêmement faible d'envahissement ganglionnaire justifie un traitement conservateur.

Si le bilan le permet, une chirurgie conservatrice est proposée. Le type d'intervention est choisi en fonction de l'âge, des lésions associées (fibrome, masse annexielle,...) et des désirs ultérieurs de grossesse, allant de la conisation du col à l'hystérectomie simple. Le traitement classique est une amputation intravaginale du col, elle doit passer en tissu sain. En cas de résection insuffisante on peut recourir à une nouvelle chirurgie par voie vaginale en cas de désir de grossesse ultérieure ou à une hystérectomie totale.

Les méthodes destructives comme la diathermo-coagulation, la cryothérapie ou le laser CO2 peuvent être utilisées pour le traitement des NCI, mais elles ne permettent pas de vérifier la qualité de la résection, ni de déceler un éventuel foyer micro-invasif.

B- CARCINOMES MICRO-INVASIFS

Le carcinome micro-invasif (stade Ia) a déjà franchi la membrane basale, dépassée de 3 à 5 mm ; il représente une entité particulière, dont le traitement est différent de celui des NCI.

En cas de micro-invasion, dont le volume est inférieur à 500 mm3 et la pénétration en profondeur inférieure à 3 mm, en l'absence d'envahissement des vaisseaux et des lymphatiques du conjonctif, une conisation ou une amputation du col peut suffire si la résection est faite in sano au large des lésions. Si la malade n'a plus de désir de grossesse, l'hystérectomie avec conservation des annexes est souhaitable. Dans les autres cas il faut réaliser une hystérectomie totale. Une lymphadénectomie est rarement réalisée, vu le faible risque (1 à 3 %) d'envahissement ganglionnaire.

C- CARCINOMES INVASIFS

Pour des lésions stade Ib de moins de 2 cm de diamètre, les résultats en terme de survie et de complications sont comparables après une colpohystérectomie avec annexectomie et lymphadénectomie ou après radiothérapie radicale (radiothérapie externe et curiethérapie). Le traitement est choisi en fonction des facteurs pronostiques, du patient et de l'expérience des thérapeutes. Chez les jeunes patientes en bon état général la chirurgie première, avec conservation et transposition des ovaires, est préférable, afin de préserver la fonction ovarienne.

Les patientes jeunes, âgées de 40 ans et moins, qui présentent une tumeur du col utérin stade Ib ou II, d'un diamètre de moins de 2 cm, peuvent être traitées par chirurgie première avec transposition ovarienne. Cette chirurgie est suivie d'une curiethérapie irradiant le tiers supérieur du vagin ou en cas d'envahissement ganglionnaire le traitement complémentaire est fonction du siège et de l'importance de l'atteinte.

Pour les lésions de stade clinique Ib, IIa ou IIb proximaux avec un diamètre tumoral maximum de 4 cm, le traitement suivant peut être proposé : curiethérapie utéro-vaginale à la dose conventionnelle de 60 Gy, suivie d'une colpohystérectomie avec annexectomie et lymphadénectomie iliaque externe bilatérale (CHL), complétée par certaines équipes par une lymphadénectomie iliaque primitive et un curage lombo-aortique. Un traitement complémentaire est décidé en fonction de l'atteinte ganglionnaire.

Ces lésions de stade clinique I, IIa ou IIb, non massives peuvent également être traitées par radiothérapie exclusive : radiothérapie externe pelvienne à la dose de 40 à 45 Gy et curiethérapie utéro-vaginale de complément à la dose conventionnelle totale de 60 Gy, tenant compte de la dose déjà délivrée par la radiothérapie externe.

Pour les tumeurs classées stade clinique Ib, IIa ou IIb proximaux avec un diamètre supérieur à 4 cm, une radiothérapie externe pelvienne est proposée à une dose de 20 à 45 Gy en fonction du volume et de la réponse tumorale, suivie d'une curiethérapie utéro-vaginale et, selon les équipes, 2 à 6 semaines plus tard d'une chirurgie.

Pour les patientes jeunes, atteintes d'une tumeur évolutive stade Ib ou II d'un diamètre de plus de 4 cm, un traitement par radiothérapie externe pelvienne jusqu'à une dose de 45 Gy avec ou sans chimiothérapie concomitante hebdomadaire à base de cisplatine peut être proposé. Ce traitement est suivi de curiethérapie puis de chirurgie.

En post-opératoire en cas d'atteinte ganglionnaire iliaque et/ou lombo-aortique un complément d'irradiation externe au niveau pelvien est souhaitable jusqu'à la dose cumulée de 45 Gy, en tenant compte de la dose de l'irradiation pré-opératoire et de la contribution de la curiethérapie. Si l'atteinte ganglionnaire est lombo-aortique l'irradiation pelvienne est précédée d'une chimiothérapie.

Pour les stades II distaux et III une radiothérapie exclusive est le plus souvent proposée. Elle comprend une irradiation externe pelvienne +/- lombo-aortique à une dose de 45 à 55 Gy (ne dépassant pas 45 Gy dans l'aire lombo-aortique), suivie d'une curiethérapie utéro-vaginale de complément à une dose maximale de tolérance des organes critiques. Après la curiethérapie une dose supplémentaire de radiothérapie externe (dose totale de 60 Gy) est souhaitable au niveau des paramètres atteints, en tenant compte de la dose et du volume irradié par la curiethérapie. En cas d'envahissement ganglionnaire pelvien et/ou lombo-aortique une surimpression par radiothérapie externe est également indiquée au niveau des aires ganglionnaires envahies.

Le taux d'envahissement ganglionnaire lombo-aortique varie de 8 % pour les stades Ib à 30 % pour les stades III. La radiothérapie lombo-aortique prophylactique est indiquée dans les stades Ib et II qui présentent un risque élevé d'extension ganglionnaire microscopique et dans les stades avancés contrôlés localement dans le pelvis. Le rapport risque/bénéfice diminue pour les stades plus avancés, qui ont un contrôle local plus faible et un risque de métastases plus élevé. La dose d'irradiation lombo-aortique est de 45 Gy en cas de maladie microscopique.

Les lésions classées IVa sont traitées le plus souvent par radiothérapie externe et curiethérapie. Le recours à une chirurgie (pelvectomie antérieure, postérieure ou totale) peut être indiqué si l'extension latérale paramétriale est limitée.

En cas de non opérabilité pour raisons médicales la patiente est traitée par radiothérapie-curiethérapie.

Les tumeurs accompagnées d'une hydronéphrose ou d'une mutité rénale ont un mauvais pronostic ; la survie à 5 ans est de 15 à 20 %. Une insuffisance rénale menaçante est une indication d'endoprothèse urétérale ou, si elle n'est pas réalisable, de pyélostomie.

La radiothérapie externe permet l'irradiation homogène d'un grand volume, qui inclut la tumeur primitive et les aires ganglionnaires régionales. Elle permet d'éradiquer l'envahissement ganglionnaire microscopique. La dose de l'irradiation externe est fonction du volume tumoral et des doses respectives de radiothérapie externe et de curiethérapie : la dose de radiothérapie externe est plus élevée dans les stades avancés et en cas de volume tumoral important. Elle permet de réduire le volume tumoral et de normaliser l'anatomie, et ainsi d'améliorer la ballistique de la curiethérapie. Excepté pour les tumeurs très limitées, l'irradiation externe précède toujours la curiethérapie. L'utilisation d'un cache central dans les champs d'irradiation externe exclue le volume traité par curiethérapie faite à dose complète et permet d'administrer une dose adéquate au niveau des ganglions et des paramètres, tout en protégeant les organes centropelviens. En cas d'irradiation exclusive une dose centropelvienne de 70 à 85 Gy est recommandée, en fonction du stade et du volume tumoral. Cette dose ne peut être administrée par radiothérapie externe seule, elle est limitée par la tolérance des organes critiques. La curiethérapie permet d'administrer une forte dose au volume tumoral, tout en épargnant au maximum les tissus sains adjacents. La technique et la dose de curiethérapie sont fonction de l'extension et du volume tumoral. La dose requise au niveau des parois pelviennes, en tenant compte de la contribution de la curiethérapie, est de 45 à 50 Gy en cas d'envahissement ganglionnaire microscopique et de 50 à 60 Gy pour une atteinte macroscopique des ganglions ou de la partie distale des paramètres.

Une plésiocuriethérapie par applications endocervicale et endovaginale est un traitement adéquat pour des stades limités. On peut utiliser des applicateurs standards, ou mieux des applicateurs personnalisés, faits sur mesure pour chaque malade ; ils sont parfaitement adaptés à l'anatomie de la patiente et à la configuration tumorale.

Les indications de curiethérapie interstitielle sont limitées, le risque de complication est plus élevé : récidive centropelvienne après chirurgie radicale, invasion massive des paramètres et parois pelviennes ou modifications de l'anatomie qui ne permettent pas une plésiocuriethérapie suffisante.

Le but principal de l'irradiation post-opératoire est d'améliorer les taux de contrôle local et de survie après une hystérectomie radicale chez des patientes qui ont un risque important de rechute, et augmenter ainsi la survie globale. La majorité des rechutes après chirurgie sont localisées au pelvis, il est important d'obtenir un bon contrôle local par le traitement initial. Le risque de récidive loco-régionale est lié principalement à l'envahissement ganglionnaire pelvien, mais aussi au diamètre tumoral (> 2 cm), à une invasion stromale profonde, à une marge de résection positive ou limite, à une extension paramétriale et à l'invasion des lymphatiques et capillaires. L'envahissement ganglionnaire est l'indication la plus fréquente de radiothérapie post-opératoire. La dose de radiothérapie recommandée est de 40 à 45 Gy, mais pour les cas de maladie résiduelle massive une dose plus élevée est nécessaire. En cas de marges de résection paracervicale ou vaginale limites ou positives une curiethérapie du dôme vaginal est indiquée.

Une irradiation pré-opératoire permet d'obtenir la stérilisation de foyers microscopiques dans les paramètres, la réduction du volume tumoral et la diminution du nombre de cellules tumorales viables. Ce traitement augmente la probabilité de marge de résections saines, facilite la technique chirurgicale et réduit le risque de métastases pendant l'intervention chirurgicale.

Une radiothérapie externe à une dose modérée peut avoir un effet palliatif, antalgique et hémostatique dans les formes dépassées. Des métastases douloureuses ou compressives peuvent également bénéficier d'une radiothérapie palliative (doses modérées).

Exceptionnellement une chirurgie d'exérèse est proposée, par exemple une lobectomie en cas de métastase pulmonaire unique. Pour une localisation métastatique unique, difficilement accessible à la chirurgie, on doit administrer une dose de radiothérapie plus élevée en tenant compte de la localisation de la métastase.

Le cancer du col utérin est peu chimiosensible et la chimiothérapie reste le plus souvent un traitement palliatif, sauf dans les traitements concomitants à la radiothérapie où le cisplatine est utilisé. Les drogues les plus actives dans le cancer du col utérin sont le cisplatine, la bléomycine, le méthotrexate et l'hexaméthylmélanine. Le taux de réponse est de 50 % avec la cisplatine en monothérapie. L'association bléomycine, méthotrexate et cisplatine est l'une des plus active.

D- RÉCIDIVES

Les récidives pelvienne et lombo-aortique peuvent être traitées par radiothérapie (irradiation externe et/ou curiethérapie), si la récidive survient en territoire non-irradié. Ce traitement peut avoir un but curatif pour une récidive limitée ou un but palliatif, antalgique et décompressif pour une récidive massive. La dose totale de radiothérapie dépend de l'indication et de la localisation. Après un traitement loco-régional agressif on observe dans la majorité des cas un bon effet palliatif, voire un contrôle local à long terme.

Une chirurgie lourde, type exentération pelvienne, est indiquée chez des patientes initialement traitées par radiothérapie. Elle est réalisable pour une récidive centropelvienne mobile chez une malade en bon état général, et qui ne présente pas de métastases à distance.

IX. Résultats thérapeutiques

Les résultats de survie à 5 ans varient en fonction du stade et du volume tumoral, de l'envahissement ganglionnaire et à un degré moindre pour les stades I et II de l'histologie du col après curiethérapie.

Facteurs pronostique

Survie à 5 ans

Stades (FIGO)
I

II

III

IV


80-90 %

60-80 %

30-60 %

10-20 %

Envahissement ganglionnaire
N- (stades limités)

N+ (pelvis)

N+ lombo-aortique (isolé)


85-90 %

50-60 %

10-30 %



Dans les formes cliniques favorables (stade I et II proximal, N-), traitées par association radio-chirurgicale ou radiothérapie seule comportant une curiethérapie, les récidives centro-pelviennes isolées sont exceptionnelles (1 à 3 %). Ces résultats traduisent l'efficacité de la curiethérapie. Les échecs régionaux ou pelviens massifs augmentent légèrement avec le volume tumoral, sans dépasser les 5 %. La survie à 5 ans oscille entre 85 et 92 %, la cause la plus fréquente de décès est la survenue de métastases, associées ou non à un échec pelvien. Il est donc essentiel de ne pas provoquer de complications graves chez ce groupe de patientes de bon pronostic.

Il existe cependant des formes défavorables parmi ces stades : le taux de survie à 5 ans diminue en fonction du diamètre de la tumeur (<= 2 cm : 90 % ; 2 à 4 cm : 75 % ; > 4 cm : 63 %) et l'envahissement ganglionnaire influence le contrôle local, le taux de métastases et la survie à 5 ans (N- : 88 % ; N+ : 52 %).

La principale cause d'échec du traitement dans les formes avancées (stade II distal et au-delà) est l'importance de l'extension pelvienne, associée ou non à des métastases. La radiothérapie exclusive permet d'obtenir dans ces cas les meilleurs résultats. Les échecs centraux isolés restent rares (5 %). Les récidives régionales isolées (15 %) et pelviennes massives (15-20 %) sont des facteurs de très mauvais pronostic. Les stades avancés, sans atteinte ganglionnaire, avec extension paramétriale unilatérale ou bilatérale de volume limité constituent un groupe plus favorable : la survie à 5 ans est de 50 à 70 % et le taux d'échec pelvien de 20 à 30 %. Les formes avec atteinte ganglionnaire et/ou extension paramétriale bilatérale massive ou fixée ont un pronostic défavorable : la survie à 5 ans est de 20 à 35 % et le taux d'échec pelvien de 40 à 60 %.

L'intérêt de la curiethérapie qui délivre un complément d'irradiation au niveau centropelvien dans les cancers localement avancés (stade IIb distal et III) a été démontré : le taux de récidives pelviennes est inférieur à celui des patientes traitées par radiothérapie externe exclusive (20 versus 44 %).

X. Complications des traitements

La morbidité post-opératoire comprend principalement les fistules urétro-vaginales (1 à 2 %) et vésico-vaginales (0,5 à 4 %), les fistules urétéro-vaginales (1 à 3 %) et les troubles mictionnels. Les fistules peuvent être précoces, dues au traumatisme direct de l'organe ou tardives, secondaires à une nécrose. Leur fréquence dépend de la nature de l'intervention et des traitements associés. Les troubles de la fonction de miction sont très divers en nature, fréquence, gravité et évolution. En phase post-opératoire immédiate une rétention, due à un spasme du sphincter strié de l'urètre et à une atonie du détrusor, est fréquente, mais rapidement et spontanément réversible. A long terme un syndrome d'urgence mictionnelle et/ou un syndrome d'incontinence urinaire d'effort peuvent se développer. La fréquence et la gravité des troubles dépendent de la nature de l'intervention et des soins post-opératoires préventifs administrés.

Les complications digestives sont rares après un traitement chirurgical, mais augmentent si une radiothérapie post-opératoire est administrée (sténose, fistule, grêle radique). Les complications vasculaires (oedème des membres inférieurs) sont exceptionnelles et se développent essentiellement après une thrombose ou une irradiation complémentaire. Les lymphocèles, recherchées systématiquement, peuvent être relativement fréquentes. Une échographie les dépiste fort bien.

Les complications de la radiothérapie peuvent être dues à la radiothérapie externe ou à la curiethérapie. Ces complications sont liées à la dose administrée, au volume irradié et au mode d'administration. Le taux de complications sévères (invalidantes, nécessitant souvent un traitement chirurgical et/ou laissant des séquelles importantes) ne doit pas dépasser 2 à 3 % dans les stades précoces et 5 % à 8 % pour les cancers avancés.

Les complications précoces de la radiothérapie externe sont généralement peu importantes : asthénie, nausées et parfois vomissements, diarrhées et signes de rectite, cystites radiques, réactions cutanées, troubles hématologiques. La plupart de ces complications peuvent être traitées de façon symptomatique. Après une application rigoureuse de curiethérapie le risque de complication est faible. Des signes de rectite et plus rarement de cystite peuvent se développer.

Les complications tardives de la radiothérapie représentent le facteur limitant de ce traitement. Elles peuvent atteindre différents organes :

- Peau et tissu sous-cutané : fibrose ou sclérose sous-cutanée, parfois accompagnée de télangiectasie, oedème du mont de Vénus et épilation définitive si la dose dépasse 50 Gy.

- Fibrose pelvienne pouvant aller jusqu'au pelvis gelé.

- Les sténoses urétérales radiques sont rares.

- Vagin : atrésie ou symphyse vaginale surtout après radiothérapie exclusive, dyspareunies rares malgré une sécheresse vaginale fréquente, la nécrose vaginale est exceptionnelle.

- Vessie : cystite radique avec des épisodes de cystite intermittente, hématuries d'importance variable et parfois dysurie, développement d'une petite vessie radique avec dysurie et pollakiurie, voire incontinence, rarement fistule vésicale le plus souvent vésico-vaginale.

- Rectum : ce segment intestinal est le plus exposé par la curiethérapie et constitue généralement l'organe au niveau duquel la dose de tolérance est limitée ; la sévérité des rectites tardives est très variable, allant de quelques traces de sang dans les selles ou d'épisodes diarrhéiques intermittents à un syndrome rectal intense avec ténesmes, faux besoins, rectorragies et émissions glaireuses ; une sténose rectale peut s'installer et évoluer vers une fistule recto-vaginale, qui impose généralement une colostomie.

- Sigmoïde : il peut être irradié à dose importante en cas de curiethérapie par la partie haute de la source utérine, causant une sigmoïdite radique ; un surdosage peut mener à une sténose avec douleur et troubles sub-occlusifs ; une fistule peut se développer en péritonite cloisonnée ou dans la vessie.

- Le grêle : cette partie du tube intestinal est la plus radiosensible et est irradiée principalement par la radiothérapie externe, le risque de complications est lié à la dose, au fractionnement et au volume d'irradiation mais aussi aux traitements associés à la radiothérapie (chirurgie antérieure, chimiothérapie) ; des iléites aiguës sont observées au-delà d'une dose de 40 à 45 Gy ; plus tardivement un grêle radique peut se manifester par des troubles digestifs minimes pouvant aller jusqu'à un syndrome de malabsorption ; des sténoses ou des fistules peuvent se développer et entraîner un syndrome d'occlusion ou de péritonite.

- L'estomac : en cas d'irradiation lombo-aortique des doses supérieures à 40-45 Gy peuvent causer des ulcérations radiques parfois précoces (2 ou 3 mois) et souvent graves.

- Les complications osseuses sont maintenant exceptionnelles.

La fréquence et la nature des complications varient en fonction du traitement : les complications urologiques sont plus fréquentes dans les associations radio-chirurgicales, les complications digestives sont plus souvent observées après radiothérapie exclusive. La morbidité chirurgicale est plus précoce et peut plus facilement être traitée que les séquelles tardives de la radiothérapie.

Après un traitement radio-chirurgical le taux de complications modérées ou sévères (grade 3 et 4) est de 3 à 6 %. La majorité de ces complications est urinaire (64 %) et digestive (25 %). Les complications vasculaires et gynécologiques sont rares.

L'irradiation post-opératoire a un effet sur la morbidité, la dose doit être limitée. Les complications augmentent à partir de la dose de 40 à 45 Gy. L'incidence de lymphoedème et surtout de complications digestives est plus importante après radiothérapie post-opératoire qu'après traitement chirurgical seul.

Dans le traitement par radiothérapie exclusive les complications urinaires sévères sont rares (2 %) et il existe une corrélation étroite avec la dose maximale cumulée (radiothérapie externe et curiethérapie). Des complications digestives sévères sont observées dans 3 à 7 % des cas, l'incidence est plus élevée dans les stades IIb et III que dans les stades I et IIa. Le taux de complications sévères double dans le groupe de patientes traitées par radiothérapie pelvienne et lombo-aortique (10 %) par rapport à celui des patientes traitées par radiothérapie pelvienne.

Le taux de mortalité post-opératoire après hystérectomie élargie est de 0 à 3 %. les causes de mortalité sont les complications thrombo-emboliques, suivies par l'infection et les hémorragies.

Conclusions

Le dépistage systématique permet de découvrir les cancers du col utérin plus souvent à un stade précoce.

La transmission par voie sexuelle du "Human Papilloma Virus" est impliquée dans l'étiologie du cancer du col utérin.

Les cancers épidermoïdes se développent à partir de la jonction cylindro-squameuse et évoluent lentement d'une dysplasie vers un carcinome in situ, lequel deviendra invasif. L'extension de la tumeur peut atteindre le vagin, l'utérus et les paramètres. Le risque d'atteinte ganglionnaire dépend principalement du volume tumoral et du grade de la tumeur. L'atteinte ganglionnaire évolue le plus souvent progressivement en suivant les différentes chaînes ganglionnaires. Les métastases à distance sont rares au moment du diagnostic ; elles se présentent plus tard au cours de l'évolution de la maladie, principalement pour les tumeurs avancées et surtout en cas d'atteinte ganglionnaire.

La classification clinique n'est pas toujours bien adaptée pour déterminer la stratégie thérapeutique et prévoir le résultat du traitement. Les principaux facteurs pronostiques sont l'atteinte ganglionnaire et le volume tumoral. Un autre facteur pronostique défavorable est l'hyperexpression de c-Myc.

Les deux méthodes thérapeutiques radicales sont la chirurgie et la radiothérapie. Le traitement optimal dépend du stade, du volume tumoral et de l'atteinte ganglionnaire. Pour obtenir une efficacité maximale de la radiothérapie exclusive, elle doit comporter une curiethérapie intracavitaire et/ou, plus rarement, une curiethérapie interstitielle.

Dans les stades précoces, la dose recommandée est de 45-50 Gy au niveau des parois pelviennes et de 75 à 80 Gy sur la région paramédiane, sans que la dose délivrée à la vessie et le rectum n'excède la dose de 60 Gy. Pour les tumeurs plus étendues une dose de 50 à 60 Gy est recommandée au niveau des parois pelviennes, une dose au niveau tumoral de minimum 75 Gy et une dose sur la région paramédiane de l'ordre de 70 Gy ou plus. Une extension du volume d'irradiation externe est indiquée en cas de risque élevé d'atteinte ganglionnaire lombo-aortique, chez des patients avec une tumeur pelvienne curable.

Pour les stades précoces une hystérectomie radicale avec lymphadénectomie peut être une bonne alternative pour les stades Ib de moins de 2 cm de diamètre, principalement chez des femmes pré-ménopausées. Les résultats thérapeutiques sont comparables à ceux de la radiothérapie exclusive.

Le rôle curatif de la radiothérapie en phase pré- ou post-opératoire est prouvé pour des patientes à risques, pouvant améliorer le contrôle loco-régional.

Pour la chimiothérapie le cisplatine reste la drogue de référence, avec un taux de réponse complète et globale de respectivement 12 % et 27 %. Il y a des études en cours qui analysent le traitement concomitant par radio-chimiothérapie et la chimiothérapie d'induction.

Des récidives locales limitées au pelvis ayant un volume tumoral faible, méritent un traitement agressif, le taux de contrôle local est de 25 à 30 %.

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