- Document Medespace - 1999
- Source : Cancers : évaluation, traitement et surveillance. JM Andrieu & P Colonna Ed. ESTEM, Paris 1997.
Y. Najean
Aplasie médullaire
Les aplasies médullaires sont une maladie rare, dont la fréquence, en France, est probablement inférieure à 2 pour 100 000 et par an.Il ne semble pas exister de prépondérance en fonction du sexe. La fréquence selon l'âge indique un taux plus élevé dans l'enfance et l'adolescence d'une part, et chez les personnes âgées d'autre part, avec une incidence moindre à l'âge adulte. Il existe apparemment un taux plus élevé d'aplasie médullaire dans l'Asie du Sud Est et en Extrême-Orient, sans que l'on sache très bien si cet excès est racial ou dû à des facteurs d'environnement ; il est d'ailleurs curieux de constater que cette fréquence élevée dans les hôpitaux universitaires des grandes villes d'Asie a diminué considérablement, au profit, si l'on peut dire, des leucémies aiguës, dans les dernières années, faisant penser à des erreurs éventuelles de diagnostic auparavant.
Les études épidémiologiques, et les grandes séries publiées sur l'évolution à long terme des aplasies, souffrent des difficultés de la définition. En effet, on ne devrait reconnaître comme aplasie médullaire qu'un syndrome clairement défini, et ceci n'est manifestement pas le cas dans les statistiques de mortalité publiées. Une aplasie médullaire devrait être définie par les critères suivants :
-- Une pancytopénie sévère touchant les trois lignées sanguines, c'est-à-dire pour le moins un chiffre de polynucléaires inférieur à 1 500 par mm3 (le risque infectieux devient net en dessous de mille, et grave en dessous de 500) ; un chiffre de plaquettes inférieur à 50 000 par mm3 (le risque devient sévère en dessous de 20 000-30 000) ; une anémie inférieure à 8 g par dl, ou un besoin transfusionnel. Des aplasies peuvent avoir, au début, une atteinte de seulement deux des trois lignées myéloïdes, se complétant ultérieurement, mais ceci n'est pas habituel, et généralement, dès le diagnostic, la pancytopénie est complète, et à son maximum.
-- Cette pancytopénie doit être rattachée à un défaut de production myéloïde. L'anémie doit s'accompagner d'une réticulocytopénie, au moins relative ; le taux bas du récepteur soluble de la transferrine est un autre index de l'insuffisance érythropoïétique. Le myélogramme doit être pauvre, ou la biopsie médullaire montrer un déficit des trois lignées (l'excès des lymphocytes étant relatif). La mégacaryocytose est toujours faible ou nulle. Il n'y a pas de fibrose médullaire. La démonstration d'une diminution importante du nombre de colonies granuleuses, ou érythroïdes, sans anomalie de maturation ("clusters", comme on les trouve dans les maladies malignes) peut, mais c'est rare, être un élément utile, dans ce diagnostic de mécanisme. Les épreuves isotopiques (incorporation du Fer radioactif, durée de vie des plaquettes), n'ont pas d'intérêt pratique pour le diagnostic de mécanisme, en règle générale. La scintigraphie médullaire est un examen plus facile à faire, qui montrerait la diminution de la fixation de la transferrine marquée à l'indium, avec une visualisation anormale des reins par lesquels cet isotope est éliminé en cas d'absence de tissu érythroïde susceptible de fixer le marqueur.
-- Cette pancytopénie, due à un défaut de production, doit n'être pas créée par une maladie causale connue. En particulier, on ne doit pas considérer comme une aplasie médullaire, au sens habituel du terme, celle qui est entraînée par la chimiothérapie, ou la radiothérapie, d'une maladie cancéreuse. L'infiltration médullaire par des cellules malignes, cancéreuses ou leucémiques, doit être éliminée par l'examen de la moelle. Mais on doit, surtout, éliminer les cas de myélodysplasie hypocellulaire, une entité clinique possiblement prouvée par la morphologie des précurseurs de la moelle, et/ou une excès de blastes, que certains considèrent comme un stade intermédiaire entre aplasie et leucémie.
Dans toutes les grandes séries de la littérature, environ 70 % des aplasies médullaires sont considérées comme idiopathiques, c'est-à-dire que l'on ne retrouve pas de cause connue, acceptée dans la littérature, à l'origine de la maladie. Parmi les causes, il faut prendre en considération en particulier les hépatites virales, qui donnent de rares cas, mais très graves, d'aplasie médullaire très sévère, diverses affections virales (EBV, parvovirus, dengue...) qui entraînent surtout des cytopénies aiguës d'une seule lignée, et toute une série d'agents médicamenteux, dont le danger est plus ou moins prouvé : chloramphenicol et (rarement) thiophenicol, antithyroïdiens, sulfamides, anti-épileptiques, phenyl-butazone et dérivés, sels d'or, arsenicaux, ticlopidine, interférons....
-- Dans les toxiques de l'environnement, on a étudié largement le risque éventuel lié aux insecticides, aux pesticides, aux peintures, et à leurs solvants. Le benzène, toujours cité, entraîne plutôt une dysplasie qu'une aplasie, et n'est plus guère employé en France. Rien n'est formellement démontré dans les analyses cas-témoins publiées, sauf un risque statistiquement significatif lié à l'utilisation régulière des colles et vernis.
-- Un cas très particulier est celui des aplasies aiguës sévères, brutales et réversibles, du nourrisson (moins de un an), et des mongoliens, suivies quelques semaines ou moin plus tard de l'apparition, après une phase de latence complète, d'une leucémie aiguë lymphoblastique.
-- Il existe aussi de rares cas d'aplasie génétique, la plus fréquente étant la maladie de Fanconi, apparaissant entre 5 et 15 ans, associée à une fragilité chromosomique, dont l'identification est utile au diagnostic ; il existe un risque leucémique chez le patient et dans la famille. Le syndrome de Zinser-Cole-Engman est une dyskératose congénitale, compliquée dans un tiers des cas d'aplasie entre 10 et 30 ans. Le syndrome de Schwachman est une insuffisance pancréatique externe de transmission autosomale dominante, avec pancytopénie dans 20 % des cas, et un risque leucémique.
Il est curieux de constater que "l'histoire naturelle" des aplasies secondaires à des toxiques, et celle des aplasies primitives acquises, est à peu près similaire, leur sensibilité thérapeutique est à peu près la même, et l'espérance de vie non différente. Il n'y a pas non plus de relation dose-effet (fréquence, sévérité) pour les toxiques. Ceci laisse un doute au sujet de la responsabilité réelle des agents considérés comme possiblement à l'origine des aplasies médullaires, alors qu'à l'inverse les aplasies liées à la radio- et à la chimiothérapie ont une évolution bien différente de celle des aplasies primitives : récupération assez rapide, retour complet à la normale.
-- Le pronostic des aplasies médullaires est directement lié à la sévérité de la pancytopénie, qui reflète simplement celle de l'insuffisance médullaire. Schématiquement, actuellement, la greffe de moelle, si elle est possible par un donneur de la famille, aboutit à environ 70 % de succès, ce chiffre n'étant qu'une moyenne compte-tenu des différences liées en particulier à l'âge. Cette chance de survivre tombe à moins de 30 % si on utilise un donneur non-apparenté (10). Les traitements immuno-suppresseurs, employant le sérum anti-lymphocytaire, ou la Cyclosporine, associés ou non aux androgènes, aboutissent à un chiffre de survie à long terme de l'ordre de 60 %, peu inférieur à celui indiqué ci-dessus (6, 8). On a souligné très récemment que l'utilisation systématique des facteurs de croissance, avant la décision d'immuno-suppression ou de greffe, est peu ou pas utile, ce qui est parfaitement logique compte-tenu du petit nombre de cellules souches ou myéloïdes actives, sur lesquelles ces facteurs de croissances pourraient avoir une activité. Leur intérêt essentiel est après la greffe, pour accélérer la repopulation et réduire le risque infectieux dans cette période.
Il n'existe pas de véritable modèle des anémies aplasiques chez l'animal, sauf celui, très particulier, de l'injection de cellules ganglionnaires homologues chez les souris irradiées (11).
Dans ce court chapitre d'un livre concernant les maladies malignes, on envisagera les arguments qui indiquent que l'aplasie médullaire peut, le cas échéant, être une maladie maligne, ou son traitement créer ou augmenter un tel risque.
I. L'aplasie médullaire est-elle en elle-même une maladie maligne ?
On peut, raisonnablement, répondre par la négative à cette question (12). Les aplasies modérées qui guérissent sans traitement n'évoluent pas vers une maladie maligne. Très peu d'études sur la clonalité cellulaire dans les aplasies ont pu être faites à cause du petit nombre de cellules immatures qui peuvent être testées : un travail récent a cependant montré que la prolifération cellulaire résiduelle était souvent (70 % des cas) clonale à la fois sur les lignées myéloïdes et lymphoïdes (9). Les aplasies génétiques (maladie de Fanconi) ont un risque indiscutable d'évolution vers la leucémie (syndrome myélo-prolifératif ou leucémie aiguë myéloblastique) dans environ 10 % des cas, mais en outre vers des tumeurs cutanées, hépatiques et digestives (1, 2). Des cas de leucémies ont été aussi notés dans les rares dyskératoses congénitales avec aplasie, et dans le syndrome de Schwachman-Diamond. Un grand nombre des leucémies apparues dans les aplasies médullaires dites idiopathiques sont notées dans les quelques mois, ou éventuellement dans les deux ou trois ans qui suivent le diagnostic, ce qui pose la question de savoir s'il ne s'agit pas en réalité d'une erreur initiale, faite entre l'anémie aplasique, et la myélodysplasie avec moelle pauvre (13, 14). Dans notre propre série, réunie à un moment où on utilisait l'androgénothérapie et pas encore l'immuno-suppression, la quasi-totalité des leucémies observées l'était dans les deux ou trois premières années, et aurait pu être, d'une façon rétrospective, prévue dès le départ, suggérant qu'il s'agissait bien d'une faute initiale de classification.
II. Évolution leucémique des cas traités
Trois séries d'observations peuvent être présentées, correspondant à trois types de traitement différents.
Notre propre analyse (14), concernant les sujets survivants à long terme après un traitement qui ne comportait que des androgènes, et excluant les leucémies survenant avant deux ans, a démontré un taux bas, inférieur à 10 %, de transformation leucémique (6 cas sur 156 sujets suivis à long terme), et un taux actuariel de moins de 15 % à la dixième année de transformation en hémoglobinurie nocturne paroxystique, même y compris des HNP purement biologiques. Au-delà de la douzième année, il n'a pas été observé de cas d'évolution vers une maladie hématologique maligne clonale.
Les observations publiées par les auteurs suisses (16), au nom d'un groupe commun d'étude des aplasies médullaires traitées par immunothérapie, indiquent un chiffre beaucoup plus élevé de transformation en leucémie ou en HNP. Ce taux dépasserait 30 % à la dixième année. Si ce risque considérable d'évolution de l'aplasie médullaire vers un syndrome monoclonal malin ou potentiellement malin est confirmé, cela pose le problème du risque propre à l'utilisation de l'immunothérapie dans cette maladie (18). L'interprétation est évidemment difficile, puisque dans notre série seules les aplasies médullaires d'une gravité modérée, ou ayant de la chance, ont survécu à long terme, et que dans le deuxième groupe on peut penser que plus d'aplasies médullaires graves ont une chance de vivre à long terme. Les documents publiés suggèrent que l'association d'androgènes (3) à l'immunothérapie diminue significativement le risque, et que la splénectomie l'augmente, ce qui n'est pas expliqué.
Aucun document clair ne nous indique si on peut prévoir qu'une aplasie médullaire survivant grâce aux traitements indiqués ci-dessus a un risque particulier de leucémie. Dans tous les cas, la "guérison" est simplement partielle, avec à très long terme une cytopénie granuleuse ou plaquettaire résiduelle, et un déficit en cellules-souches, mais ceci n'a pas de valeur pronostique (4). Dans tous les cas, la biopsie médullaire trouve une certaine dysplasie, mais qui ne peut pas être considérée comme maligne, à priori. Les anomalies morphologiques (macrocytose érythrocytaire, dégranulation myéloïde, dysmégacaryocytose), qui évoqueraient l'évolution vers un syndrome myélodysplasique (15, 17), paraissent être relativement tardives, sans valeur prévisionnelle, par conséquent.
On ignore bien entendu totalement si l'utilisation des facteurs de croissance est un facteur de risque supplémentaire. C'est peu probable pour le G-CSF, mais quelques faits publiés peuvent faire considérer l'utilisation du GM-CSF ou de l'IL3 comme des facteurs de risque d'évolution leucémique.
Chez les patients greffés, divers documents récents (7, 18) indiquent le risque leucémique (ou de myélodysplasie), celui de lymphome non Hodgkinien, mais surtout mettent en évidence un risque de cancer solide. Ce risque atteindrait 20 % des survivants à 10 ans. Ces publications n'indiquent pas quelle est la part du risque selon le choix de l'immunosuppression préalable à la greffe (radiations, ou chimiothérapie). Cette dernière serait peut-être moins dangereuse. Les cas de leucémies aiguës et lymphomes (19) survenant après greffe pour aplasie médullaire sont liés à la leucémisation des cellules du receveur ou du donneur (5).
Autres effets tardifs des traitements de l'aplasie médullaire idiopathique. Dans ce traité de cancérologie, cette partie d'analyse des choix thérapeutiques n'a probablement pas lieu d'être développée. Les complications tardives doivent cependant être prises en compte, à côté du risque de leucémies et de cancers, lorsqu'on veut choisir un traitement dans une maladie très grave. Il est certain que les patients mis en rémission, plus ou moins complète, par immunosuppression ou androgénothérapie, ou les deux, ont une vie généralement satisfaisante, même lorsqu'il persiste -ce qui est habituel- une discrète neutropénie ou thrombocytopénie. Il n'y a pas de trouble de la reproduction, ni de risque particulier pour l'enfant. A l'inverse, il est sûr que les patients greffés, même si certains mènent une vie très satisfaisante, ont souvent des séquelles lourdes, ne serait-ce que la stérilité habituelle. L'analyse objective des bénéfices et des risques en terme de qualité de vie doit être évaluée avec attention avant de choisir les gestes thérapeutiques dans cette maladie.
Références
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